Cette page a été traduite automatiquement et l'exactitude de la traduction n'est pas garantie. Veuillez vous référer au version anglaise pour un texte source.

Inhibiteur de la GSL synthétase plus inhibiteur de point de contrôle immunitaire et/ou régorafénib dans les CCR pMMR/MSS précédemment traités.

9 février 2026 mis à jour par: Han weidong, Chinese PLA General Hospital

Inhibiteur de la GSL synthétase en association avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire et/ou du régorafénib pour les patients atteints d'un cancer colorectal pMMR/MSS avancé/métastatique : une étude ouverte, randomisée, de phase II

Dans cette étude de phase II monocentrique, ouverte et randomisée, l'efficacité et la faisabilité de l'inhibiteur de la GSL synthétase en association avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire et/ou un schéma thérapeutique de régorafénib seront évaluées chez des patients présentant une réparation des mésappariements avancée/métastatique/microsatellite. cancer colorectal (CRC) stable (pMMR/MSS). Dans cet essai clinique, un total de 120 patients éligibles ont été stratifiés de manière aléatoire (avec/sans métastases hépatiques) répartis dans les 3 bras selon un rapport 1 : 1 : 1 : groupe expérimental - bras A (Eliglustat + Inhibiteur de point de contrôle immunitaire + Régorafénib), groupe expérimental B (Eliglustat + Inhibiteur de point de contrôle immunitaire) et groupe comparateur C (Régorafénib + Inhibiteur de point de contrôle immunitaire). Il vise à : 1) .évaluer les effets antitumoraux de Inhibiteur de la GSL synthétase en association avec un inhibiteur du point de contrôle immunitaire et/ou du régorafénib ;2).évaluer les biomarqueurs prédictifs immunologiques ou cliniques d’efficacité et de toxicité ; 3) .détecter la transformation du microenvironnement tumoral (TME) et les changements dynamiques des cellules immunitaires dans le sang périphérique après le traitement par l'inhibiteur de la GSL synthétase en association avec un inhibiteur du point de contrôle immunitaire et/ou du régorafénib.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'immunothérapie a obtenu un effet thérapeutique significatif dans le cancer colorectal métastatique (mCRC) à réparation des mésappariements d'ADN ou à instabilité microsatellite élevée (dMMR/MSI-H). À la différence de ceux atteints de mCRC dMMR/MSI-H, l'immunothérapie isolée s'est avérée presque inefficace pour les patients atteints de mCRC de type pMMR/MSS, ce qui indique un pronostic plus sombre.

Des travaux antérieurs ont établi que le TME est distinct entre MSI-H et MSS CRC. Les combinaisons thérapeutiques de thérapie ciblée et d'immunothérapie, telles que le régorafénib associé au PD-1, qui peuvent modifier le TME et promouvoir avec succès une modulation immunitaire favorable, ont attiré une grande attention. Sur la base des résultats d'essais cliniques sur de petits échantillons d'autres régifenib associés au PD-1 monoclonal médicaments à base d'anticorps, l'ORR global se situe entre 0 % et 33,3 %, l'ORR pour les métastases non hépatiques est entre 20 % et 50 % et l'ORR pour les métastases hépatiques est entre 0 % et 15 %, démontrant un bénéfice clinique limité.

Outre le TME, une autre raison importante est que les cellules tumorales échappent souvent à la surveillance immunitaire en régulant négativement une ou plusieurs molécules essentielles à la présentation de l'antigène HLA. En conséquence, les options qui pourraient restaurer la présentation de l’antigène HLA pourraient augmenter les réponses immunitaires médiées par les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire.

L'expression anormale de la glycosphingolipide (GSL) synthétase est une caractéristique fondamentale et spécifique de la plupart des tumeurs et du microenvironnement tumoral, comme le Globo H Ceramide, qui est surexprimé dans plusieurs tumeurs d'origine épithéliale. Plusieurs études ont également rapporté que la GSL synthétase était surexprimée dans les tumeurs résistantes à la chimiothérapie. L'éliglustat est un inhibiteur oral de la GlcCer synthase, approuvé pour le traitement de la maladie de Gaucher de type 1. Cependant, une étude la plus récente révèle qu'il pourrait inhiber la synthèse des glycosphingolipides, restaurer la présentation de l'antigène HLA et transformer l'immunogénicité des cellules tumorales. Notre précédente étude de phase I a démontré l'excellente sécurité et l'efficacité de la combinaison d'Eliglustat et d'un inhibiteur de point de contrôle immunitaire dans des traitements avancés. / Tumeurs solides métastatiques et hémopathies malignes r/r, en particulier dans les mCRC pMMR/MSS (même avec métastases hépatiques).

Sur la base des raisons ci-dessus, nous avons conçu cette étude ouverte et randomisée de phase II pour observer l'efficacité et la faisabilité de l'inhibiteur de la GSL synthétase en association avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire et/ou du régorafénib pour les patients atteints de CCR pMMR/MSS avancé/métastatique et s'efforcer de fournir une base factuelle de haut niveau pour le schéma thérapeutique combiné pour ces patients. Au total, 120 patients atteints de CCR pMMR/MSS avancés/métastatiques ont été stratifiés de manière aléatoire (avec/sans métastases hépatiques) et répartis dans les 3 bras dans un rapport 1 : 1 : 1 : groupe expérimental, bras A (éliglustat + inhibiteur de point de contrôle immunitaire + régorafénib). , groupe expérimental - Bras B (Eliglustat + Inhibiteur du point de contrôle immunitaire) et groupe comparateur - Bras C (Régorafénib + Inhibiteur du point de contrôle immunitaire). L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'efficacité et la faisabilité des deux groupes expérimentaux ci-dessus. Les objectifs exploratoires visent à évaluer les biomarqueurs prédictifs immunologiques ou cliniques pour l'efficacité et la toxicité, la transformation du microenvironnement tumoral et les changements dynamiques des cellules immunitaires dans le sang périphérique.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

120

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

  • Nom: Weidong Han, Ph.D
  • Numéro de téléphone: 010-66937231
  • E-mail: hanwdrsw@sina.com

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • Chine
    • Biotherapeutic Department of Chinsese PLA Gereral Hospital
      • Beijing, Biotherapeutic Department of Chinsese PLA Gereral Hospital, Chine
        • Recrutement
        • China
        • Contact:
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critères d'intégration :

  1. Âge ≥18 ans et ≤75 ans.
  2. Les diagnostics histologiquement confirmés de cancer colorectal non résécable localement avancé, récurrent ou métastatique ont échoué au moins deux lignes de traitement antérieur.
  3. Les tissus tumoraux ont été identifiés comme pMMR par méthode d'immunohistochimie (IHC) ou MSS par réaction en chaîne par polymérase (PCR).
  4. Métaboliseurs extensifs (EM), métaboliseurs intermédiaires (IM) ou métaboliseurs lents (PM) du CYP2D6.
  5. Statut de performance ECOG ≤2 et espérance de vie estimée à plus de 3 mois.
  6. Au moins une lésion mesurable au départ selon RECIST version 1.1.
  7. Des échantillons de tumeurs solides fraîches ou des échantillons d'archives de tumeurs fixés au formol et inclus en paraffine dans les 6 mois sont nécessaires ; Les échantillons de tumeurs fraîches sont préférés. Les sujets sont prêts à accepter une rebiopsie tumorale au cours de cette étude.
  8. Avoir une fonction organique adéquate telle qu'évaluée par le laboratoire requis par le protocole, qui doit être confirmé dans les 2 semaines précédant la première dose des médicaments à l'étude.
  9. Le traitement antérieur doit être terminé pendant plus de 4 semaines avant l'inscription à cette étude, et les sujets ont récupéré à <= toxicité de grade 1.
  10. Un traitement antérieur avec des anticorps anti-PD-1/PD-L1 ou des inhibiteurs de l'antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) est autorisé.
  11. Les tests de grossesse pour les femmes en âge de procréer doivent être négatifs ; Les hommes et les femmes ont convenu d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au cours de l’année suivante.
  12. Capacité à comprendre et à signer un document de consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion :

  1. Participants atteints d'un cancer colorectal dMMR/MSI-H.
  2. Métaboliseurs ultra-rapides (URM) du CYP2D6.
  3. Maladies auto-immunes actives, connues ou suspectées.
  4. Le patient prend un inhibiteur du CYP2D6 et/ou en concomitance avec un inhibiteur fort ou modéré du CYP3A.
  5. Les sujets sont traités soit par des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) soit par d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'inscription.
  6. Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux.
  7. Antécédents d'allergie ou d'intolérance pour étudier les composants du médicament.
  8. Métastases cérébrales connues ou système nerveux central (SNC) actif. Sujets présentant des métastases du SNC qui ont été traités par radiothérapie pendant au moins 3 mois avant l'inscription, ne présentent aucun symptôme nerveux central et ne prennent plus de corticostéroïdes, sont éligibles à l'inscription, mais nécessitent un dépistage par IRM cérébrale.
  9. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris infection systémique en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque (à l'exclusion de la bradycardie sinusale et de la tachycardie sinusale insignifiantes) ou maladie psychiatrique/situations sociales et toute autre maladie qui limiterait le respect des exigences de l'étude et mettrait en péril la sécurité du patient.
  10. Résultat de test positif connu pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
  11. Cancer antérieur ou concomitant dans les 3 ans précédant le début du traitement, SAUF cancer du col de l'utérus in situ traité curativement, cancer de la peau autre que le mélanome, tumeurs superficielles de la vessie [Ta (tumeur non invasive), Tis (carcinome in situ) et T1 (tumeur envahissant la lame) propria)].
  12. Une intervention chirurgicale ou un traumatisme majeur est survenu dans les 28 jours précédant l'inscription, ou les effets secondaires majeurs n'ont pas été récupérés.
  13. Vaccination dans les 30 jours suivant l'inscription à l'étude.
  14. Saignement actif ou tendance hémorragique connue. Tout saignement menaçant la vie dans les 3 mois précédant l'inscription.
  15. Hypertension non contrôlée (pression systolique > 150 mm Hg ou pression diastolique > 100 mm Hg lors de mesures répétées) malgré une prise en charge médicale optimale.
  16. Enceinte ou allaitante. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse dans les 7 jours précédant l'inscription et un résultat négatif doit être documenté.
  17. Participer à d'autres essais ou se retirer dans les 4 semaines.
  18. Les chercheurs estiment que d’autres raisons ne conviennent pas aux essais cliniques.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras B : Eliglustat + Inhibiteur de point de contrôle immunitaire

Eliglustat 84 mg sera administré deux fois par jour chez les patients métaboliseurs rapides (EM) ou métaboliseurs intermédiaires (IM) du CYP2D6 au cours des 14 premiers jours et les suivants toutes les deux semaines jusqu'à 24 semaines. Pour les patients qui bénéficient encore de l'essai, l'éliglustat 84 mg sera administré deux fois par jour toutes les deux semaines jusqu'à 96 semaines.

L'inhibiteur du point de contrôle immunitaire (décidé par le médecin) sera administré par voie intraveineuse au jour 5 toutes les 3 semaines. Pour les patients qui bénéficient encore de l'essai, un inhibiteur de point de contrôle immunitaire sera administré toutes les 3 semaines à 96 semaines.
Médicament: Eliglustat+Inhibiteur de point de contrôle immunitaire

Eliglustat 84 mg sera administré deux fois par jour au cours des 14 premiers jours et les suivants toutes les deux semaines.

Inhibiteur de point de contrôle immunitaire (décidé par le médecin) .

Autres noms:
  • Éliglustat(Cerdelga)
Comparateur actif: Bras A : Regorafenib + Inhibiteur de point de contrôle immunitaire

Régime de régorafénib par voie orale à 80 mg par jour pendant 21 jours (3 semaines de traitement, 1 semaine d'arrêt, cycle de 4 semaines). Une augmentation de la dose à 120 mg par jour était autorisée si bien tolérée.

jusqu'à : survenue d'une toxicité inacceptable ou progression de la maladie.

L'inhibiteur de point de contrôle immunitaire (décidé par le médecin) sera administré par voie intraveineuse le jour 5 toutes les 3 semaines. Pour les patients qui continuent à bénéficier de l'essai, l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire sera administré toutes les 3 semaines jusqu'à 96 semaines.
Médicament: Regorafenib+Inhibiteur de point de contrôle immunitaire

Régorafénib 80 mg par voie orale quotidiennement. Une augmentation de la dose à 120 mg quotidiennement était autorisée si bien tolérée.

Inhibiteur de point de contrôle immunitaire (décidé par le médecin).

Autres noms:
  • Régorafénib (Stivarga)
Expérimental: Bras C : Éliglustat + Inhibiteur de point de contrôle immunitaire + Régofarénib

L'éliglustat 84 mg sera administré deux fois par jour chez les patients qui sont des métaboliseurs étendus (ME) ou intermédiaires (MI) du CYP2D6, pendant les 14 premiers jours, puis toutes les deux semaines jusqu'à 24 semaines. Pour les patients qui continuent de bénéficier de l'essai, l'éliglustat 84 mg sera administré deux fois par jour toutes les deux semaines jusqu'à 96 semaines.

L'inhibiteur de point de contrôle immunitaire (décidé par le médecin) sera administré par voie intraveineuse le jour 5 toutes les 3 semaines. Pour les patients qui continuent de bénéficier de l'essai, l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire sera administré toutes les 3 semaines jusqu'à 96 semaines.

Le régorafénib sera pris par voie orale à raison de 80 mg par jour pendant 21 jours (3 semaines de traitement, 1 semaine de pause, 4 semaines constituant un cycle). Une augmentation de la dose à 120 mg par jour était autorisée si bien tolérée.

Jusqu'à : survenue d'une toxicité inacceptable ou progression de la maladie.
Médicament: Eliglustat+Inhibiteur de point de contrôle immunitaire+Regorafenib

L'éliglustat 84 mg sera administré deux fois par jour pendant les 14 premiers jours, puis toutes les deux semaines par la suite.

Inhibiteur de point de contrôle immunitaire (décidé par le médecin).

Régorafénib par voie orale 80 mg quotidiennement. L'augmentation de la dose à 120 mg quotidiennement était autorisée si bien tolérée.

Autres noms:
  • Régorafénib (Stivarga)
  • Éliglustat(Cerdelga)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse objective (ORR)
Délai: Jusqu'à 120 jours après la dernière dose des médicaments à l'étude
Le taux de réponse objective comprend une réponse complète et une réponse partielle définie par les enquêteurs selon les critères RECIST 1.1 ou iRECIST.
Jusqu'à 120 jours après la dernière dose des médicaments à l'étude

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans progression (PFS)
Délai: Jusqu'à 2 ans
Délai entre la date de la première administration du médicament à l'étude et la progression de la maladie ou le décès quelle qu'en soit la cause (toute date la plus rapprochée).
Jusqu'à 2 ans
Survie globale (OS)
Délai: Jusqu'à 2 ans
Délai entre la date de la première administration du médicament à l'étude et la date du décès.
Jusqu'à 2 ans

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Réponse immunologique (cytokines, phénotype lymphocytaire)
Délai: Jusqu'à 120 jours après la dernière dose des médicaments à l'étude]
La concentration de cytokines (incluant principalement l'interleukine-2 (IL-2), l'interleukine-6 ​​(IL-6), le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α), l'unité est le picogramme par millilitre) dans les lits tumoraux et le sang périphérique et le les changements du phénotype lymphocytaire (incluent principalement le nombre et le pourcentage de groupes de différenciation 4 (CD4+) et CD8+ Cellules T) après le traitement, seront évalués par réaction en chaîne par polymérase quantitative (qPCR) et cytomètre en flux.
Jusqu'à 120 jours après la dernière dose des médicaments à l'étude]
Biomarqueurs prédictifs de réponse et de toxicité
Délai: Jusqu'à 120 jours après la dernière dose des médicaments à l'étude]
Les biomarqueurs des cellules tumorales, des lymphocytes et du microenvironnement tumoral seront évalués pour leur potentiel à prédire la réponse clinique et la toxicité. Tous les participants présentant des événements indésirables (EI) liés au traitement, tels qu'évalués par les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables, version 5.0 (CTC AE 5.0).
Jusqu'à 120 jours après la dernière dose des médicaments à l'étude]

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Chinese PLA General Hospital

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Weidong Han, Ph.D, Biotherapeutic Department, Chinese PLA General Hospital

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Estimé)

1 mars 2026

Achèvement primaire (Estimé)

1 mars 2027

Achèvement de l'étude (Estimé)

31 mars 2029

Dates d'inscription aux études

Première soumission

13 août 2024

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

15 août 2024

Première publication (Réel)

19 août 2024

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

11 février 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

9 février 2026

Dernière vérification

1 février 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CHN-PLAGH-BT-088

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

S'abonner