GSL-synthetaseremmer plus immuuncheckpoint-remmer en/of regorafenib bij eerder behandelde pMMR/MSS CRC.

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar en ≤75 jaar oud.
2. Histologisch bevestigde diagnose van inoperabele lokaal gevorderde, recidiverende of gemetastaseerde colorectale kanker heeft bij ten minste twee eerdere behandelingen gefaald.
3. Tumorweefsels werden geïdentificeerd als pMMR met behulp van de immunohistochemie (IHC) -methode of MSS met behulp van polymerasekettingreactie (PCR).
4. CYP2D6 extensieve metaboliseerders (EM’s), intermediaire metaboliseerders (IM’s) of trage metaboliseerders (PM’s).
5. ECOG-prestatiestatus ≤2 en geschatte levensverwachting van meer dan 3 maanden.
6. Tenminste één meetbare laesie bij baseline volgens RECIST versie 1.1.
7. Verse solide tumormonsters of in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde tumorarchiefmonsters binnen 6 maanden zijn noodzakelijk; Verse tumormonsters hebben de voorkeur. Tijdens dit onderzoek zijn de proefpersonen bereid tumorrebiopsie te accepteren.
8. Een adequate orgaanfunctie hebben, zoals beoordeeld door het laboratorium, vereist door het protocol, en dat moet worden bevestigd binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.
9. Voorafgaand aan de deelname aan dit onderzoek moet een eerdere behandeling voltooid zijn en de proefpersonen zijn hersteld tot <= graad 1 toxiciteit.
10. Eerdere behandeling met anti-PD-1/PD-L1-antilichamen of cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde antigeen-4-remmers (CTLA-4-remmers) is toegestaan.
11. Zwangerschapstests voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten negatief zijn; Zowel mannen als vrouwen stemden ermee in effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende het daaropvolgende jaar.
12. Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemers met dMMR /MSI-H colorectale kanker.
2. CYP2D6 ultrasnelle metaboliseerders (URM's).
3. Actieve, bekende of vermoedelijke auto-immuunziekten.
4. De patiënt gebruikt een CYP2D6-remmer en/of gelijktijdig met een sterke of matige CYP3A-remmer.
5. De proefpersonen worden binnen 14 dagen na inschrijving behandeld met corticosteroïden (>10 mg prednison-equivalent per dag) of andere immunosuppressieve medicijnen.
6. Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen.
7. Geschiedenis van allergie of intolerantie voor het bestuderen van geneesmiddelcomponenten.
8. Bekende hersenmetastasen of actief centraal zenuwstelsel (CZS). Proefpersonen met CZS-metastasen die ten minste 3 maanden vóór inschrijving met radiotherapie zijn behandeld, geen symptomen van het centrale zenuwstelsel hebben en geen corticosteroïden gebruiken, komen in aanmerking voor inschrijving, maar hebben een MRI-screening van de hersenen nodig.
9. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder aanhoudende of actieve systemische infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen (met uitzondering van onbeduidende sinusbradycardie en sinustachycardie) of psychiatrische ziekte/sociale situaties en elke andere ziekte die de naleving van de studievereisten zou beperken en de de veiligheid van de patiënt.
10. Bekend positief testresultaat voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of het verworven immuundeficiëntiesyndroom (AIDS).
11. Eerdere of gelijktijdige kanker binnen 3 jaar vóór aanvang van de behandeling BEHALVE voor curatief behandelde baarmoederhalskanker in situ, niet-melanome huidkanker, oppervlakkige blaastumoren [Ta (niet-invasieve tumor), Tis (carcinoma in situ) en T1 (tumor dringt de lamina binnen) propria)].
12. Een grote operatie of trauma vond plaats binnen 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving, of de belangrijkste bijwerkingen zijn niet hersteld.
13. Vaccinatie binnen 30 dagen na inschrijving voor de studie.
14. Actieve bloedingen of bekende neiging tot bloedingen. Levensbedreigende bloedingen binnen 3 maanden voorafgaand aan de inschrijving.
15. Ongecontroleerde hypertensie (systolische druk >150 mm Hg of diastolische druk > 100 mm Hg bij herhaalde meting) ondanks optimaal medisch management.
16. Zwanger of borstvoeding gevend. Bij vrouwen die zwanger kunnen worden, moet binnen 7 dagen vóór inschrijving een zwangerschapstest worden uitgevoerd en moet een negatief resultaat worden gedocumenteerd
17. Deelnemen aan andere onderzoeken of u binnen 4 weken terugtrekken.
18. Onderzoekers zijn van mening dat andere redenen niet geschikt zijn voor klinische onderzoeken.