Inibidor de GSL Sintetase mais inibidor de ponto de verificação imunológico e/ou regorafenibe em pMMR/MSS CRC previamente tratado.

Critérios de inclusão:

1. Idade ≥18 anos e ≤75 anos.
2. O diagnóstico confirmado histologicamente de câncer colorretal localmente avançado, recorrente ou metastático irressecável falhou em pelo menos duas linhas de tratamento anterior.
3. Os tecidos tumorais foram identificados como pMMR pelo método imuno-histoquímica (IHC) ou MSS pela reação em cadeia da polimerase (PCR).
4. Metabolizadores extensos (EMs) do CYP2D6, metabolizadores intermediários (IMs) ou metabolizadores fracos (PMs).
5. Status de desempenho ECOG ≤2 e expectativa de vida estimada de mais de 3 meses.
6. Pelo menos uma lesão mensurável no início do estudo de acordo com RECIST versão 1.1.
7. Amostras de tumor sólido fresco ou amostras de arquivo de tumor fixadas em formalina e embebidas em parafina dentro de 6 meses são necessárias; Amostras de tumor fresco são preferidas. Os indivíduos estão dispostos a aceitar a rebiópsia do tumor no processo deste estudo.
8. Ter função orgânica adequada avaliada pelo laboratório exigida pelo protocolo, que deve ser confirmada dentro de 2 semanas antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.
9. O tratamento anterior deve ser concluído por mais de 4 semanas antes da inscrição neste estudo, e os indivíduos se recuperaram para toxicidade <= grau 1.
10. Tratamento prévio com anticorpos anti-PD-1/PD-L1 ou inibidores do antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) são permitidos.
11. Os testes de gravidez para mulheres em idade fértil serão negativos; Tanto homens como mulheres concordaram em usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e durante o ano subsequente.
12. Capacidade de compreender e assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios de exclusão:

1. Participantes com câncer colorretal dMMR/MSI-H.
2. Metabolizadores ultrarrápidos do CYP2D6 (URMs).
3. Doenças autoimunes ativas, conhecidas ou suspeitas.
4. O paciente está tomando um inibidor do CYP2D6 e/ou concomitantemente com um inibidor forte ou moderado do CYP3A.
5. Os indivíduos estão sendo tratados com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a inscrição.
6. História de reações de hipersensibilidade graves a outros anticorpos monoclonais.
7. História de alergia ou intolerância aos componentes do medicamento em estudo.
8. Metástases cerebrais conhecidas ou sistema nervoso central (SNC) ativo. Indivíduos com metástases no SNC que foram tratados com radioterapia por pelo menos 3 meses antes da inscrição, não apresentam sintomas do sistema nervoso central e estão sem corticosteróides, são elegíveis para inscrição, mas requerem uma triagem de ressonância magnética cerebral.
9. Doença intercorrente não controlada, incluindo infecção sistêmica contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca (excluindo bradicardia sinusal insignificante e taquicardia sinusal) ou doença psiquiátrica/situações sociais e qualquer outra doença que possa limitar o cumprimento dos requisitos do estudo e colocar em risco a segurança do paciente.
10. Resultado de teste positivo conhecido para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
11. Câncer anterior ou concomitante nos 3 anos anteriores ao início do tratamento, EXCETO para câncer cervical in situ tratado curativamente, câncer de pele não melanoma, tumores superficiais da bexiga [Ta (tumor não invasivo), Tis (carcinoma in situ) e T1 (tumor invade a lâmina própria)].
12. Grande cirurgia ou trauma ocorreu dentro de 28 dias antes da inscrição, ou os principais efeitos colaterais não foram recuperados.
13. Vacinação dentro de 30 dias após a inscrição no estudo.
14. Sangramento ativo ou tendência hemorrágica conhecida. Qualquer sangramento com risco de vida nos 3 meses anteriores à inscrição.
15. Hipertensão não controlada (pressão sistólica >150 mm Hg ou pressão diastólica > 100 mm Hg em medições repetidas) apesar do tratamento médico ideal.
16. Grávida ou amamentando. Mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez até 7 dias antes da inscrição, e um resultado negativo deve ser documentado
17. Estar participando de qualquer outro ensaio ou desistir dentro de 4 semanas.
18. Os pesquisadores acreditam que outras razões não são adequadas para ensaios clínicos.