Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

GSL Synthetase Inhibitor Plus Immune Checkpoint Inhibitor och/eller Regorafenib vid tidigare behandlad pMMR/MSS CRC.

9 februari 2026 uppdaterad av: Han weidong, Chinese PLA General Hospital

GSL-syntetasinhibitor i kombination med immunkontrollpunktshämmare och/eller regorafenib för patienter med avancerad/metastaserad pMMR/MSS kolorektalcancer: en öppen, randomiserad fas II-studie

I denna encenter, öppna, randomiserade fas II-studie, kommer effektiviteten och genomförbarheten av GSL-syntetasinhibitor i kombination med immunkontrollpunktshämmare och/eller regorafenib terapeutisk regim att utvärderas hos patienter med avancerad/metastaserande skicklig missmatch reparation/mikrosatellit stabil (pMMR/MSS) kolorektal cancer (CRC). I denna kliniska prövning stratifierades totalt 120 kvalificerade patienter slumpmässigt (med/utan levermetastaser) tilldelade de 3 armarna i förhållandet 1:1:1: experimentell grupp- arm A(Eliglustat+Immun checkpoint-hämmare+Regorafenib),experimentell grupp-arm B(Eliglustat+Immuncheckpoint-hämmare) och komparatorgrupp-arm C(Regorafenib+Immuncheckpoint-hämmare). Syftet är att: 1).bedöma antitumöreffekterna av GSL-syntetasinhibitor i kombination med immunkontrollpunktshämmare och/eller regorafenib;2).evaluate de immunologiska eller kliniska prediktiva biomarkörerna för effektivitet och toxicitet; 3) detektera transformation av tumörmikromiljö (TME) och dynamiska förändringar av immunceller i perifert blod efter behandling med GSL-syntetasinhibitor i kombination med immunkontrollpunktshämmare och/eller regorafenib.

Studieöversikt

Status

Rekrytering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Immunterapi har uppnått betydande terapeutisk effekt i DNA-felmatchning reparationsbrist eller mikrosatellitinstabilitet-hög (dMMR/MSI-H) metastatisk kolorektal cancer (mCRC). Till skillnad från de med dMMR/MSI-H mCRC, har isolerad immunterapi visat sig vara nästan ineffektiv för patienter med pMMR/MSS typ mCRC, vilket tyder på en sämre prognos.

Tidigare arbete har fastställt att TME är distinkt mellan MSI-H och MSS CRC. Terapeutiska kombinationer av riktad terapi och immunterapi, såsom regorafenib kombinerat med PD-1, som kan förändra TME och framgångsrikt främja gynnsam immunmodulering har väckt stor uppmärksamhet. Baserat på de små provresultaten från kliniska prövningar av andra regifenib kombinerat med PD-1 monoklonal antikroppsläkemedel, den totala ORR är mellan 0 % och 33,3 %, ORR för icke-levermetastaser är mellan 20 % och 50 %, och ORR för levermetastaser är mellan 0 % och 15 %, vilket visar begränsad klinisk nytta.

Förutom TME är en annan viktig anledning att tumörceller ofta flyr från immunövervakning genom att nedreglera en eller flera molekyler som är kritiska i HLA-antigenpresentationen. Som en följd av detta kan alternativ som kan återställa HLA-antigenpresentationen förstärka immunsvaret som förmedlas av en hämmare av en kontrollpunkt.

Onormalt uttryck av glykosfingolipid (GSL) syntetas är en grundläggande och specifik egenskap hos de flesta tumörer och tumörmikromiljö, såsom Globo H Ceramide, som överuttrycks i flera epitelhärledda tumörer. Flera studier rapporterade också att GSL-syntetas var överuttryckt i kemoterapiresistenta tumörer. Eliglustat är en oral GlcCer-syntasinhibitor, som är godkänd för behandling av Gauchers sjukdom typ 1. En senaste studie avslöjar dock att det kan hämma syntesen av glykosfingolipider och återställa HLA-antigenpresentationen och transformera immunogeniciteten hos tumörceller. Vår tidigare fas I-studie har visat den utmärkta säkerheten och effekten av kombinationen av Eliglustat och immunkontrollpunktshämmare i avancerad / metastaserande solida tumörer och r/r hematologiska maligniteter, speciellt vid pMMR/MSS mCRC (även med levermetastaser).

Baserat på ovanstående skäl utformade vi denna öppna, randomiserade fas II-studie för att observera effektiviteten och genomförbarheten av GSL-syntetasinhibitorn i kombination med immunkontrollpunktsinhibitor och/eller regorafenib för patienter med avancerad/metastaserande pMMR/MSS CRC och strävar efter att tillhandahålla en evidensbaserad grund på hög nivå för kombinationsbehandling för dessa patienter. Totalt 120 avancerade/metastaserande pMMR/MSS CRC-patienter stratifierades slumpmässigt (med/utan levermetastaser) tilldelade de 3 armarna i ett 1:1:1-förhållande: experimentell grupp-arm A (Eliglustat+Immunkontrollpunktshämmare+Regorafenib) ,experimentell grupp-arm B(Eliglustat+Immunkontrollpunktshämmare) och komparatorgrupp-Arm C(Regorafenib+Immunkontrollpunktshämmare). Det primära syftet med denna studie är att bedöma effektiviteten och genomförbarheten av ovanstående två experimentella grupper. är att utvärdera immunologiska eller kliniska prediktiva biomarkörer för effekt och toxicitet, transformation av tumörmikromiljö och dynamiska förändringar av immunceller i perifert blod.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Beräknad)

120

Fas

  • Fas 2

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

Studera Kontakt Backup

Studieorter

  • Kina
    • Biotherapeutic Department of Chinsese PLA Gereral Hospital
      • Beijing, Biotherapeutic Department of Chinsese PLA Gereral Hospital, Kina

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

  • Vuxen
  • Äldre vuxen

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  1. Ålder ≥18 år och ≤75 år.
  2. Histologiskt bekräftad diagnos av inoperabel lokalt avancerad, återkommande eller metastaserad kolorektal cancer har misslyckats med minst två rader av tidigare behandling.
  3. Tumörvävnader identifierades som pMMR genom immunhistokemi (IHC) metod eller MSS genom polymeraskedjereaktion (PCR).
  4. CYP2D6 omfattande metaboliserare (EMs), intermediate metabolizers (IMs) eller dåliga metabolizers (PMs).
  5. ECOG-prestandastatus ≤2 och uppskattad förväntad livslängd på mer än 3 månader.
  6. Minst en mätbar lesion vid baslinjen enligt RECIST version 1.1.
  7. Färska solida tumörprover eller formalinfixerade paraffininbäddade tumörarkivprover inom 6 månader är nödvändiga; Färska tumörprover är att föredra. Försökspersoner är villiga att acceptera tumörrebiopsi i processen för denna studie.
  8. Ha adekvat organfunktion som bedömts av laboratoriet som krävs enligt protokoll, vilket bör bekräftas inom 2 veckor före den första dosen av studieläkemedel.
  9. Tidigare behandling måste slutföras i mer än 4 veckor innan inskrivningen av denna studie, och försökspersonerna har återhämtat sig till <= grad 1 toxicitet.
  10. Tidigare behandling med anti-PD-1/PD-L1-antikroppar eller cytotoxiska T-lymfocytassocierade antigen 4 (CTLA-4)-hämmare är tillåtna.
  11. Graviditetstester för kvinnor i fertil ålder ska vara negativa; Både män och kvinnor gick med på att använda effektiv preventivmedel under behandlingen och under det efterföljande 1 året.
  12. Förmåga att förstå och underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Uteslutningskriterier:

  1. Deltagare med dMMR /MSI-H kolorektal cancer.
  2. CYP2D6 ultrasnabba metaboliserare (URM).
  3. Aktiva, kända eller misstänkta autoimmuna sjukdomar.
  4. Patienterna tar en CYP2D6-hämmare och/eller samtidigt med en stark eller måttlig CYP3A-hämmare.
  5. Försökspersonerna behandlas med antingen kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter inskrivningen.
  6. Anamnes med allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar.
  7. Historik med allergi eller intolerans mot studier av läkemedelskomponenter.
  8. Kända hjärnmetastaser eller aktivt centrala nervsystemet (CNS). Försökspersoner med CNS-metastaser som behandlats med strålbehandling i minst 3 månader före inskrivningen, inte har några centrala nervösa symtom och är av med kortikosteroider, är berättigade till inskrivning, men kräver en hjärn-MRT-screening.
  9. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive pågående eller aktiv systemisk infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi (exklusive obetydlig sinusbradykardi och sinustakykardi) eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer och andra sjukdomar som kan äventyra studiens krav och begränsa efterlevnaden av studien. patientens säkerhet.
  10. Känt positivt testresultat för humant immunbristvirus (HIV) eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
  11. Tidigare eller samtidig cancer inom 3 år före behandlingsstart UTOM för kurativt behandlad livmoderhalscancer in situ, icke-melanom hudcancer, ytliga blåstumörer [Ta (icke-invasiv tumör), Tis (karcinom in situ) och T1 (tumör invaderar lamina propria)].
  12. Större operationer eller trauma inträffade inom 28 dagar före inskrivningen, eller större biverkningar har inte återhämtats.
  13. Vaccination inom 30 dagar efter studieanmälan.
  14. Aktiv blödning eller känd blödningstendens. Alla livshotande blödningar inom 3 månader före inskrivningen.
  15. Okontrollerad hypertoni (systoliskt tryck >150 mm Hg eller diastoliskt tryck > 100 mm Hg vid upprepad mätning) trots optimal medicinsk behandling.
  16. Gravid eller ammar. Kvinnor i fertil ålder måste få ett graviditetstest utfört inom 7 dagar före inskrivningen och ett negativt resultat ska dokumenteras
  17. Att delta i andra försök eller dra dig ur inom 4 veckor.
  18. Forskare anser att andra skäl inte är lämpliga för kliniska prövningar.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Arm B:Eliglustat+Immunkontrollpunktshämmare

Eliglustat 84 mg kommer att administreras två gånger dagligen till patienter som är CYP2D6 extensiv metaboliserare (EM) eller intermediär metaboliserare (IMs), under de första 14 dagarna och efterföljande varannan vecka fram till 24 veckor. För patienter som fortfarande har nytta av studien kommer eliglustat 84 mg att ges två gånger dagligen varannan vecka till 96 veckor.

Immun checkpoint-hämmare (läkare beslutat) kommer att administreras intravenöst på dag 5 var tredje vecka. För patienter som fortfarande har nytta av prövningen kommer immunkontrollpunktshämmare att administreras var tredje vecka till 96 veckor.
Läkemedel: Eliglustat+Immunkontrollpunktshämmare

Eliglustat 84 mg kommer att administreras två gånger dagligen under de första 14 dagarna och följande varannan vecka.

Immun checkpoint-hämmare (läkare beslutat) .

Andra namn:
  • Eliglustat (Cerdelga)
Aktiv komparator: Arm A: Regorafenib + Immuncheckpointhämmare

Regorafenib oralt 80 mg dagligen i 21 dagar (3 veckor på, 1 vecka av, 4 veckor som en cykel). Dosupptrappning till 120 mg dagligen var tillåten om väl tolererad.

tills: oacceptabel toxicitet uppstod eller sjukdomsframsteg.

Immuncheckpoint-hämmare (läkarbeslutad) administreras intravenöst dag 5 var tredje vecka. För patienter som fortfarande drar nytta av försöket, administreras immuncheckpoint-hämmare var tredje vecka till 96 veckor.
Läkemedel: Regorafenib+Immuncheckpoint-hämmare

Regorafenib 80 mg dagligen peroralt. Dosupptrappning till 120 mg dagligen tilläts om det väl tolererades.

Immuncheckpointhämmare (läkaravgjort).

Andra namn:
  • Regorafenib (Stivarga)
Experimentell: Arm C:Eliglustat+Immune checkpoint inhibitor+Regorafenib

Eliglustat 84 mg kommer att administreras två gånger dagligen hos patienter som är CYP2D6-extensiva metaboliserare (EM) eller intermediära metaboliserare (IM) under de första 14 dagarna och därefter varannan vecka fram till 24 veckor. För patienter som fortfarande drar nytta av studien kommer eliglustat 84 mg att administreras två gånger dagligen varannan vecka upp till 96 veckor.

Immuncheckpoint-hämmare (läkaravgjort) kommer att administreras intravenöst dag 5 var tredje vecka. För patienter som fortfarande drar nytta av studien kommer immuncheckpoint-hämmare att administreras var tredje vecka upp till 96 veckor.

Regorafenib oralt 80 mg dagligen i 21 dagar (3 veckor på, 1 vecka av, 4 veckor som en cykel). Dosupptrappning till 120 mg dagligen tilläts om det var väl tolererat.

tills: otillåten toxicitet uppstod eller sjukdomsframsteg.
Läkemedel: Eliglustat+Immuncheckpoint-hämmare+Regorafenib

Eliglustat 84 mg administreras två gånger dagligen under de första 14 dagarna och därefter varannan vecka.

Immuncheckpoint-hämmare (läkaravgjord).

Regorafenib oralt 80 mg dagligen. Dosupptrappning till 120 mg dagligen tilläts om det tolererades väl.

Andra namn:
  • Regorafenib (Stivarga)
  • Eliglustat (Cerdelga)

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Objektiv svarsfrekvens (ORR)
Tidsram: Upp till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedel
Objektiv svarsfrekvens inkluderar fullständig respons och partiell respons definierad av utredare enligt RECIST 1.1- eller iRECIST-kriterier.
Upp till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedel

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Progressionsfri överlevnad (PFS)
Tidsram: Upp till 2 år
Tid från datumet för första administrering av studieläkemedlet till sjukdomsprogression eller död av någon orsak (vilket som helst tidigaste datum).
Upp till 2 år
Total överlevnad (OS)
Tidsram: Upp till 2 år
Tid från datumet för första administrering av studieläkemedlet till dödsdatumet.
Upp till 2 år

Andra resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Immunologiskt svar (cytokiner, lymfocytfenotyp)
Tidsram: Upp till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedel]
Koncentrationen av cytokiner (inkluderar huvudsakligen interleukin-2(IL-2), interleukin-6(IL-6), tumörnekrosfaktor α (TNF-α), enheten är pikogram per milliliter) i tumörbäddar och perifert blod och förändringar av lymfocytfenotyp (inkluderar huvudsakligen antalet och procentandelen av kluster av differentiering 4(CD4+) och CD8+ T-celler) efter behandlingen, kommer att bedömas med kvantitativ polymeraskedjereaktion (qPCR) och flödescytometer.
Upp till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedel]
Biomarkörer som förutsäger respons och toxicitet
Tidsram: Upp till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedel]
Biomarkörer från tumörceller, lymfocyter och tumörmikromiljö kommer att bedömas för deras potential för att förutsäga klinisk respons och toxicitet. Alla deltagare med behandlingsrelaterade biverkningar (AE) enligt bedömning av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event, Version 5.0(CTC) AE 5,0).
Upp till 120 dagar efter den sista dosen av studieläkemedel]

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Chinese PLA General Hospital

Utredare

  • Huvudutredare: Weidong Han, Ph.D, Biotherapeutic Department, Chinese PLA General Hospital

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Beräknad)

1 mars 2026

Primärt slutförande (Beräknad)

1 mars 2027

Avslutad studie (Beräknad)

31 mars 2029

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

13 augusti 2024

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

15 augusti 2024

Första postat (Faktisk)

19 augusti 2024

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

11 februari 2026

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

9 februari 2026

Senast verifierad

1 februari 2026

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • CHN-PLAGH-BT-088

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera