GSL-Synthetase-Inhibitor plus Immun-Checkpoint-Inhibitor und/oder Regorafenib bei zuvor behandeltem pMMR/MSS-CRC.

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre und ≤75 Jahre.
2. Die histologisch bestätigte Diagnose eines inoperablen, lokal fortgeschrittenen, rezidivierenden oder metastasierten kolorektalen Karzinoms hat bei mindestens zwei vorangegangenen Behandlungslinien fehlgeschlagen.
3. Tumorgewebe wurden durch die Methode der Immunhistochemie (IHC) als pMMR oder durch Polymerasekettenreaktion (PCR) als MSS identifiziert.
4. CYP2D6-Extensive-Metabolisierer (EMs), Intermediate-Metabolisierer (IMs) oder Poor-Metabolisierer (PMs).
5. ECOG-Leistungsstatus ≤2 und geschätzte Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.
6. Mindestens eine messbare Läsion zu Studienbeginn gemäß RECIST Version 1.1.
7. Frische Proben von soliden Tumoren oder formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Tumorarchivproben innerhalb von 6 Monaten sind erforderlich; Bevorzugt werden frische Tumorproben. Die Probanden sind bereit, im Rahmen dieser Studie eine Tumorrebiopsie zu akzeptieren.
8. Sie müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen, wie vom Labor im Protokoll gefordert, was innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente bestätigt werden sollte.
9. Die vorherige Behandlung muss mehr als 4 Wochen vor der Aufnahme in diese Studie abgeschlossen sein und die Probanden haben sich auf eine Toxizität <= Grad 1 erholt.
10. Eine vorherige Behandlung mit Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern oder zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen 4 (CTLA-4)-Inhibitoren ist zulässig.
11. Schwangerschaftstests für Frauen im gebärfähigen Alter müssen negativ ausfallen; Sowohl Männer als auch Frauen stimmten zu, während der Behandlung und im darauffolgenden Jahr eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
12. Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit dMMR/MSI-H-Darmkrebs.
2. CYP2D6 ultraschnelle Metabolisierer (URMs).
3. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankungen.
4. Der Patient nimmt einen CYP2D6-Hemmer und/oder gleichzeitig einen starken oder mäßigen CYP3A-Hemmer ein.
5. Die Probanden werden innerhalb von 14 Tagen nach der Einschreibung entweder mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten behandelt.
6. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte.
7. Vorgeschichte einer Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber den untersuchten Arzneimittelbestandteilen.
8. Bekannte Hirnmetastasen oder aktives Zentralnervensystem (ZNS). Probanden mit ZNS-Metastasen, die vor der Einschreibung mindestens drei Monate lang mit Strahlentherapie behandelt wurden, keine zentralnervösen Symptome aufweisen und keine Kortikosteroide einnehmen, sind für die Einschreibung geeignet, benötigen jedoch eine MRT-Untersuchung des Gehirns.
9. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich anhaltender oder aktiver systemischer Infektionen, symptomatischer Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen (ausgenommen unbedeutende Sinusbradykardie und Sinustachykardie) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen und jede andere Krankheit, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken und gefährden würde die Sicherheit des Patienten.
10. Bekanntes positives Testergebnis für das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder das erworbene Immundefizienzsyndrom (AIDS).
11. Früherer oder gleichzeitiger Krebs innerhalb von 3 Jahren vor Behandlungsbeginn, AUSSER bei kurativ behandeltem Gebärmutterhalskrebs in situ, nicht-melanozytärem Hautkrebs, oberflächlichen Blasentumoren [Ta (nicht-invasiver Tumor), Tis (Karzinom in situ) und T1 (Tumor dringt in die Lamina ein propria)].
12. Innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung kam es zu einer größeren Operation oder einem Trauma, oder die schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden nicht behoben.
13. Impfung innerhalb von 30 Tagen nach Studieneinschreibung.
14. Aktive Blutung oder bekannte hämorrhagische Tendenz. Jede lebensbedrohliche Blutung innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung.
15. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Druck > 150 mm Hg oder diastolischer Druck > 100 mm Hg bei wiederholter Messung) trotz optimaler medizinischer Behandlung.
16. Schwanger oder stillend. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung ein Schwangerschaftstest durchgeführt und ein negatives Ergebnis dokumentiert werden
17. Nehmen Sie an anderen Studien teil oder brechen Sie innerhalb von 4 Wochen ab.
18. Forscher glauben, dass andere Gründe für klinische Studien nicht geeignet sind.