GSL 합성효소 억제제와 이전에 치료된 pMMR/MSS CRC의 면역 체크포인트 억제제 및/또는 레고라페닙.
진행성/전이성 pMMR/MSS 대장암 환자를 위한 면역관문 억제제 및/또는 레고라페닙과 결합된 GSL 합성효소 억제제: 공개 라벨, 무작위, 제2상 연구
연구 개요
상세 설명
면역요법은 DNA 불일치 복구 결핍 또는 미세부수체 불안정성(dMMR/MSI-H) 전이성 대장암(mCRC)에서 상당한 치료 효과를 달성했습니다. dMMR/MSI-H mCRC 환자와 달리 분리 면역요법은 pMMR/MSS 유형 mCRC 환자에게는 거의 효과가 없는 것으로 입증되었으며 이는 예후가 더 나쁘다는 것을 나타냅니다.
이전 연구에서는 TME가 MSI-H와 MSS CRC 간에 구별된다는 사실을 확립했습니다. TME를 변경하고 유리한 면역 조절을 성공적으로 촉진할 수 있는 PD-1과 결합된 레고라페닙과 같은 표적 요법과 면역요법의 치료 조합이 광범위한 관심을 끌었습니다. PD-1 단클론과 결합된 다른 레기페닙의 소규모 표본 임상 시험 결과에 기초하여 항체의약품의 전체 ORR은 0~33.3%, 비간 전이에 대한 ORR은 20~50%, 간 전이에 대한 ORR은 0~15%로 임상적 이점이 제한적이다.
TME 외에도 또 다른 중요한 이유는 종양 세포가 HLA 항원 제시에 중요한 하나 또는 여러 분자를 하향 조절하여 면역 감시에서 벗어나는 경우가 많다는 것입니다. 결과적으로, HLA 항원 제시를 회복할 수 있는 옵션은 면역 체크포인트 억제제 매개 면역 반응을 증가시킬 수 있습니다.
글리코스핑고지질(GSL) 합성효소의 비정상적인 발현은 다수의 상피 유래 종양에서 과발현되는 Globo H Ceramide와 같은 대부분의 종양 및 종양 미세환경의 기본적이고 구체적인 특징입니다. 여러 연구에서는 GSL 합성효소가 화학요법에 내성이 있는 종양에서 과발현된다는 사실도 보고했습니다. 엘리글루스타트는 1형 고셔병 치료용으로 승인된 경구용 GlcCer 합성효소 억제제입니다. 그러나 가장 최근의 한 연구에서는 글리코스핑고지질 합성을 억제하고 HLA 항원 제시를 회복하며 종양 세포의 면역원성을 변화시킬 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 당사의 이전 1상 연구에서는 엘리글루스타트와 면역관문억제제 병용요법의 우수한 안전성과 효능이 고급에서 입증되었습니다. / 전이성 고형 종양 및 r/r 혈액 악성 종양, 특히 pMMR/MSS mCRC(간 전이가 있는 경우에도).
위의 이유를 바탕으로 우리는 진행성/전이성 pMMR/MSS CRC 및/또는 전이성 pMMR/MSS CRC 환자를 대상으로 면역관문억제제 및/또는 레고라페닙과 병용하여 GSL 합성효소 억제제의 효능과 타당성을 관찰하기 위해 공개 라벨 무작위 제2상 연구를 설계했습니다. 이러한 환자들을 위한 병용 요법에 대한 높은 수준의 증거 기반 기반을 제공하기 위해 노력합니다. 총 120명의 진행성/전이성 pMMR/MSS CRC 환자를 무작위로 계층화하여(간 전이 유무) 3개 군에 1:1:1 비율로 배정했습니다: 실험군-군 A(엘리글루스타트+면역 관문 억제제+레고라페닙) ,실험군-군 B(엘리글루스타트+면역관문억제제) 및 비교군-군 C(레고라페닙+면역관문억제제). 본 연구의 일차 목적은 위 두 실험군의 유효성과 타당성을 평가하는 것입니다. 탐색적 목적 효능과 독성, 종양 미세환경의 변형, 말초혈액 내 면역세포의 동적 변화에 대한 면역학적 또는 임상적 예측 바이오마커를 평가하는 것입니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Weidong Han, Ph.D
- 전화번호: 010-66937231
- 이메일: hanwdrsw@sina.com
연구 연락처 백업
- 이름: Yang Liu, M.D
- 전화번호: : 010-66939460
- 이메일: liuyang301blood@163.com
연구 장소
-
-
Biotherapeutic Department of Chinsese PLA Gereral Hospital
-
Beijing, Biotherapeutic Department of Chinsese PLA Gereral Hospital, 중국
- 모병
- China
-
연락하다:
- Yang Liu, M.D
- 전화번호: 010-66939460
- 이메일: liuyang301blood@163.com
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연락하다:
- Weidong Han, Ph.D
- 전화번호: 010-66937231
- 이메일: hanwdrsw@sina.com
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-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 연령 ≥18세 및 ≤75세.
- 조직학적으로 확인된 절제 불가능한 국소 진행성, 재발성 또는 전이성 대장암 진단은 이전 치료에서 최소 2회 실패했습니다.
- 종양 조직은 면역조직화학(IHC) 방법에 의해 pMMR로 확인되거나 중합효소연쇄반응(PCR)에 의해 MSS로 확인되었습니다.
- CYP2D6 광범위 대사자(EM), 중간 대사자(IM) 또는 불량 대사자(PM).
- ECOG 성능 상태 2 이하 및 예상 수명 3개월 이상.
- RECIST 버전 1.1에 따라 기준선에서 측정 가능한 병변이 하나 이상 있습니다.
- 6개월 이내에 신선한 고형 종양 샘플 또는 포르말린 고정 파라핀 포매 종양 보관 샘플이 필요합니다. 신선한 종양 샘플이 선호됩니다. 피험자는 본 연구 과정에서 종양 재생검사를 기꺼이 받아들였습니다.
- 프로토콜에 따라 실험실에서 평가한 대로 적절한 기관 기능을 갖추고 있어야 하며, 이는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 2주 이내에 확인되어야 합니다.
- 이전 치료는 본 연구에 등록하기 전 4주 이상 완료되어야 하며 대상자는 <= 1등급 독성으로 회복되었습니다.
- 항PD-1/PD-L1 항체 또는 세포독성 T 림프구 관련 항원 4(CTLA-4) 억제제를 사용한 이전 치료는 허용됩니다.
- 가임기 여성의 임신검사는 음성이어야 한다. 남성과 여성 모두 치료 기간과 이후 1년 동안 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의했습니다.
- 서면 동의서를 이해하고 서명할 수 있는 능력.
제외 기준:
- dMMR /MSI-H 대장암 참가자.
- CYP2D6 초고속 대사물질(URM).
- 활동성, 알려진 또는 의심되는 자가면역 질환.
- 환자는 CYP2D6 억제제 및/또는 강력하거나 중간 정도의 CYP3A 억제제를 동시에 복용하고 있습니다.
- 대상자는 등록 후 14일 이내에 코르티코스테로이드(매일 프레드니손 10mg 초과) 또는 기타 면역억제 약물로 치료를 받고 있습니다.
- 다른 단클론항체에 대한 심각한 과민반응의 병력.
- 약물 성분 연구에 대한 알레르기 또는 불내증 병력.
- 알려진 뇌 전이 또는 활동성 중추신경계(CNS). 등록 전 최소 3개월 동안 방사선 치료를 받았고 중추 신경 증상이 없으며 코르티코스테로이드를 사용하지 않는 CNS 전이가 있는 피험자는 등록 자격이 있지만 뇌 MRI 검사가 필요합니다.
- 진행 중이거나 활성인 전신 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심장 부정맥(경미한 동서맥 및 동빈맥 제외) 또는 정신 질환/사회적 상황 및 연구 요건 준수를 제한하고 위험에 빠뜨리는 기타 질병을 포함하는 조절되지 않는 병발성 질환 환자의 안전.
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)에 대한 양성 검사 결과가 알려진 것으로 알려져 있습니다.
- 치료 시작 전 3년 이내에 이전 또는 동시 발생한 암, 완치적으로 치료된 상피내 자궁경부암, 비흑색종 피부암, 표재성 방광 종양[Ta(비침윤성 종양), Tis(상피내 암종) 및 T1(종양이 층판을 침범함)을 제외) 프로프리아)].
- 등록 전 28일 이내에 큰 수술이나 외상이 발생했거나, 심각한 부작용이 회복되지 않은 경우.
- 연구 등록 후 30일 이내에 예방접종을 받습니다.
- 활동성 출혈 또는 출혈성 경향이 알려진 경우. 등록 전 3개월 이내에 생명에 관계없이 출혈을 위협하는 경우.
- 최적의 의학적 관리에도 불구하고 조절되지 않는 고혈압(반복 측정 시 수축기 혈압 >150mmHg 또는 확장기 혈압 >100mmHg).
- 임신 또는 모유 수유. 가임 여성은 등록 전 7일 이내에 임신 테스트를 실시해야 하며, 음성 결과를 기록해야 합니다.
- 다른 임상시험에 참여하거나 4주 이내에 철회합니다.
- 연구자들은 다른 이유가 임상시험에 적합하지 않다고 생각합니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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실험적: B군:엘리글루스타트+면역관문 억제제
엘리글루스타트 84mg은 CYP2D6 광범위 대사자(EM) 또는 중간 대사자(IM) 환자에게 첫 14일 동안 1일 2회 투여하고 이후 24주까지 격주로 투여한다. 임상시험의 혜택을 여전히 받는 환자에게는 엘리글루스타트 84mg을 96주까지 격주로 1일 2회 투여할 예정이다. 면역관문 억제제(의사가 결정)는 3주마다 5일차에 정맥 투여됩니다. 임상시험으로 여전히 혜택을 받는 환자들에게는 면역관문억제제를 3주~96주 간격으로 투여하게 된다. |
엘리글루스타트 84mg은 처음 14일 동안은 1일 2회 투여하고 그 이후에는 격주로 투여한다. 면역관문억제제(의사가 결정) .
다른 이름들:
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활성 비교기: Arm A: 레고라페닙+면역 관문 억제제
레고라페닙을 경구로 1일 80mg씩 21일 동안 투여(3주 투여, 1주 휴식, 4주를 1주기로 함). 내약성이 양호한 경우 1일 120mg으로 증량이 허용됨. 허용 불가능한 독성이 발생하거나 질병이 진행될 때까지. 면역관문억제제(의사 결정)는 3주마다 5일째 정맥 주사로 투여함. 임상시험에서 여전히 이점을 보는 환자의 경우, 면역관문억제제는 96주까지 3주마다 투여함. |
레고라페닙을 구강으로 1일 80mg 투여. 내약성이 양호한 경우 1일 120mg으로 증량이 허용됨. 면역관문억제제(의사 결정).
다른 이름들:
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실험적: Arm C: 엘리글루스타트+면역관문억제제+레고라페닙
Eliglustat 84mg은 CYP2D6 광범위 대사자(EMs) 또는 중간 대사자(IMs)인 환자에게 첫 14일 동안 매일 두 번 투여되며, 이후 24주까지 격주로 투여됩니다. 시험에서 여전히 혜택을 보는 환자의 경우, eliglustat 84mg은 96주까지 격주로 매일 두 번 투여됩니다. 면역 체크포인트 억제제(의사 결정)는 3주마다 5일째 정맥 내 투여됩니다. 시험에서 여전히 혜택을 보는 환자의 경우, 면역 체크포인트 억제제는 96주까지 3주마다 투여됩니다. Regorafenib은 21일 동안 매일 80mg 경구 투여(3주 투여, 1주 휴식, 4주를 주기로 함). 내약성이 양호한 경우 매일 120mg으로 용량 증량이 허용되었습니다. 허용할 수 없는 독성이 발생하거나 질병 진행이 있을 때까지. |
엘리글루스타트 84mg은 첫 14일 동안 하루 두 번 투여되며, 그 후 격주로 투여됩니다. 면역 관문 억제제 (의사 결정). 레고라페닙 경구 투여 80mg 일일. 내약성이 양호한 경우 일일 120mg으로 증량이 허용되었습니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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객관적 반응률(ORR)
기간: 연구 약물의 마지막 투여 후 최대 120일
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객관적 반응률에는 RECIST 1.1 또는 iRECIST 기준에 따라 연구자가 정의한 완전 반응과 부분 반응이 포함됩니다.
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연구 약물의 마지막 투여 후 최대 120일
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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무진행 생존(PFS)
기간: 최대 2년
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연구 약물을 처음 투여한 날짜부터 질병 진행 또는 원인에 따른 사망까지의 시간(가장 빠른 날짜).
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최대 2년
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전체 생존(OS)
기간: 최대 2년
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연구 약물을 처음 투여한 날부터 사망한 날까지의 시간입니다.
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최대 2년
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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면역학적 반응(사이토카인, 림프구 표현형)
기간: 연구 약물의 마지막 투여 후 최대 120일]
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종양층 및 말초 혈액 내 사이토카인(주로 인터루킨-2(IL-2), 인터루킨-6(IL-6), 종양 괴사 인자 α(TNF-α)를 포함하며 단위는 밀리리터당 피코그램입니다)의 농도와 치료 후 림프구 표현형의 변화(주로 분화 4(CD4+) 및 CD8+ T 세포 클러스터의 수와 백분율을 포함)는 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR)과 유세포 분석기로 평가됩니다.
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연구 약물의 마지막 투여 후 최대 120일]
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반응 및 독성을 예측하는 바이오마커
기간: 연구 약물의 마지막 투여 후 최대 120일]
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종양 세포, 림프구 및 종양 미세환경의 바이오마커에 대한 임상 반응 및 독성 예측 가능성이 평가됩니다. 미국 국립암연구소(National Cancer Institute)의 부작용에 대한 공통 용어 기준, 버전 5.0(CTC)에 의해 평가된 바와 같이 치료 관련 부작용(AE)이 있는 모든 참가자 AE 5.0).
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연구 약물의 마지막 투여 후 최대 120일]
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Weidong Han, Ph.D, Biotherapeutic Department, Chinese PLA General Hospital
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (추정된)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- CHN-PLAGH-BT-088
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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