Inhibidor de la sintetasa de GSL más inhibidor del punto de control inmunológico y/o regorafenib en pMMR/MSS CRC previamente tratado.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años y ≤75 años.
2. El diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer colorrectal irresecable localmente avanzado, recurrente o metastásico ha fracasado en al menos dos líneas de tratamiento previo.
3. Los tejidos tumorales se identificaron como pMMR mediante el método de inmunohistoquímica (IHC) o MSS mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
4. Metabolizadores rápidos (EM), metabolizadores intermedios (IM) o metabolizadores lentos (PM) de CYP2D6.
5. Estado funcional ECOG ≤2 y esperanza de vida estimada de más de 3 meses.
6. Al menos una lesión medible al inicio del estudio según RECIST versión 1.1.
7. Se necesitan muestras de tumores sólidos frescos o muestras de archivo de tumores incluidas en parafina y fijadas con formalina dentro de los 6 meses; Se prefieren muestras de tumores frescos. Los sujetos están dispuestos a aceptar una nueva biopsia del tumor en el proceso de este estudio.
8. Tener una función orgánica adecuada según la evaluación del laboratorio requerida por el protocolo, que debe confirmarse dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio.
9. El tratamiento previo debe completarse durante más de 4 semanas antes de la inscripción en este estudio, y los sujetos se han recuperado a <= toxicidad de grado 1.
10. Se permite el tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 o inhibidores del antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4).
11. Las pruebas de embarazo para mujeres en edad fértil deberán ser negativas; Tanto hombres como mujeres acordaron utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante el año siguiente.
12. Capacidad para comprender y firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

1. Participantes con cáncer colorrectal dMMR /MSI-H.
2. Metabolizadores ultrarrápidos (URM) de CYP2D6.
3. Enfermedades autoinmunes activas, conocidas o sospechadas.
4. El paciente está tomando un inhibidor de CYP2D6 y/o de forma concomitante con un inhibidor potente o moderado de CYP3A.
5. Los sujetos están siendo tratados con corticosteroides (>10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la inscripción.
6. Historia de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.
7. Historia de alergia o intolerancia a los componentes del fármaco en estudio.
8. Metástasis cerebrales conocidas o sistema nervioso central (SNC) activo. Los sujetos con metástasis en el SNC que fueron tratados con radioterapia durante al menos 3 meses antes de la inscripción, no tienen síntomas del sistema nervioso central y no reciben corticosteroides, son elegibles para la inscripción, pero requieren una prueba de resonancia magnética cerebral.
9. Enfermedad intercurrente no controlada, incluida infección sistémica activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca (excluyendo bradicardia sinusal y taquicardia sinusal insignificantes) o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales y cualquier otra enfermedad que limite el cumplimiento de los requisitos del estudio y ponga en peligro la seguridad del paciente.
10. Resultado positivo conocido de la prueba para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
11. Cáncer previo o concurrente dentro de los 3 años previos al inicio del tratamiento, EXCEPTO el cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, cáncer de piel no melanoma, tumores superficiales de vejiga [Ta (tumor no invasivo), Tis (carcinoma in situ) y T1 (el tumor invade la lámina propio)].
12. Se produjo una cirugía mayor o un traumatismo dentro de los 28 días anteriores a la inscripción, o no se han recuperado los efectos secundarios importantes.
13. Vacunación dentro de los 30 días posteriores a la inscripción al estudio.
14. Sangrado activo o tendencia hemorrágica conocida. Cualquier hemorragia que amenace la vida dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción.
15. Hipertensión no controlada (presión sistólica >150 mm Hg o presión diastólica > 100 mm Hg en mediciones repetidas) a pesar del tratamiento médico óptimo.
16. Embarazadas o en periodo de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo dentro de los 7 días anteriores a la inscripción y se debe documentar un resultado negativo.
17. Estar participando en cualquier otro ensayo o retirarse dentro de las 4 semanas.
18. Los investigadores creen que otras razones no son adecuadas para ensayos clínicos.