Inhibitor syntetazy GSL plus inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego i/lub regorafenib w wcześniej leczonym pMMR/MSS CRC.

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥18 lat i ≤75 lat.
2. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie nieresekcyjnego, miejscowo zaawansowanego, nawrotowego lub przerzutowego raka jelita grubego zakończyło się niepowodzeniem w co najmniej dwóch liniach wcześniejszego leczenia.
3. Tkanki nowotworowe identyfikowano jako pMMR metodą immunohistochemiczną (IHC) lub MSS metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR).
4. Osoby intensywnie metabolizujące (EM), średnio metabolizujące (IM) lub słabo metabolizujące (PM) z udziałem enzymu CYP2D6.
5. Stan sprawności ECOG ≤2 i szacowana długość życia powyżej 3 miesięcy.
6. Co najmniej jedna mierzalna zmiana wyjściowa zgodnie z RECIST wersja 1.1.
7. Konieczne są świeże próbki guza litego lub archiwalne próbki guza utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie w ciągu 6 miesięcy; Preferowane są świeże próbki nowotworu. Uczestnicy wyrażają zgodę na ponowną biopsję guza w trakcie tego badania.
8. Czynność narządów jest prawidłowa, zgodnie z oceną laboratoryjną wymaganą protokołem, co należy potwierdzić w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
9. Poprzednie leczenie musi zostać zakończone na dłużej niż 4 tygodnie przed włączeniem do tego badania, a toksyczność u pacjentów powróciła do <= stopnia 1.
10. Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie przeciwciałami anty-PD-1/PD-L1 lub inhibitorami antygenu 4 związanego z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4).
11. Testy ciążowe dla kobiet w wieku rozrodczym powinny dać wynik negatywny; Zarówno mężczyźni, jak i kobiety zgodzili się na stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia i przez kolejny rok.
12. Umiejętność zrozumienia i podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

1. Uczestnicy z rakiem jelita grubego dMMR/MSI-H.
2. Osoby z ultraszybkim metabolizmem CYP2D6 (URM).
3. Aktywne, znane lub podejrzewane choroby autoimmunologiczne.
4. Pacjent przyjmuje inhibitor CYP2D6 i/lub jednocześnie silny lub umiarkowany inhibitor CYP3A.
5. Pacjenci są leczeni kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od włączenia do badania.
6. Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
7. Historia alergii lub nietolerancji w celu zbadania składników leku.
8. Znane przerzuty do mózgu lub aktywny ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Pacjenci z przerzutami do OUN, którzy byli leczeni radioterapią przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem, nie mają objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego i nie stosują kortykosteroidów, kwalifikują się do włączenia, ale wymagają badania przesiewowego MRI mózgu.
9. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym trwająca lub aktywna infekcja ogólnoustrojowa, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca (z wyjątkiem nieistotnej bradykardii zatokowej i tachykardii zatokowej) lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne oraz wszelkie inne choroby, które ograniczałyby przestrzeganie wymogów badania i zagrażałyby bezpieczeństwo pacjenta.
10. Znany pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
11. Nowotwór przebyty lub współistniejący w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem leczenia Z WYJĄTKIEM leczonego leczniczo raka szyjki macicy in situ, nieczerniakowego raka skóry, powierzchownych guzów pęcherza moczowego [Ta (guz nieinwazyjny), Tis (rak in situ) i T1 (guz naciekający blaszkę propria)].
12. Poważna operacja lub uraz miały miejsce w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania lub nie ustąpiły żadne poważne skutki uboczne.
13. Szczepienie w ciągu 30 dni od włączenia do badania.
14. Aktywne krwawienie lub znana skłonność do krwotoków. Każde krwawienie zagrażające życiu w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem.
15. Niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie skurczowe > 150 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 100 mm Hg w wielokrotnym pomiarze) pomimo optymalnego leczenia.
16. Ciąża lub karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą w ciągu 7 dni przed rejestracją wykonać test ciążowy i udokumentować wynik negatywny
17. Uczestnictwo w jakichkolwiek innych badaniach lub wycofanie się w ciągu 4 tygodni.
18. Naukowcy uważają, że inne powody nie nadają się do badań klinicznych.