Ингибитор GSL-синтетазы плюс ингибитор иммунных контрольных точек и/или регорафениб при ранее леченном КРР pMMR/MSS.

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет и ≤75 лет.
2. Гистологически подтвержденный диагноз неоперабельного местно-распространенного, рецидивирующего или метастатического колоректального рака оказался неэффективным как минимум в двух линиях предшествующего лечения.
3. Опухолевые ткани идентифицировали как pMMR методом иммуногистохимии (ИГХ) или MSS с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).
4. Экстенсивные метаболизаторы CYP2D6 (EM), промежуточные метаболизаторы (IM) или медленные метаболизаторы (PM).
5. Статус работоспособности по ECOG ≤2 и предполагаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.
6. По крайней мере, одно измеримое поражение на исходном уровне согласно RECIST версии 1.1.
7. Необходимы свежие образцы солидных опухолей или архивные образцы опухолей, фиксированных формалином и залитых в парафин, в течение 6 месяцев; Предпочтительны свежие образцы опухоли. Субъекты готовы согласиться на повторную биопсию опухоли в процессе этого исследования.
8. Иметь адекватную функцию органов по лабораторной оценке, требуемую протоколом, что должно быть подтверждено в течение 2 недель до приема первой дозы исследуемых препаратов.
9. Предыдущее лечение должно быть завершено более чем за 4 недели до включения в это исследование, и субъекты выздоровели до <= 1 степени токсичности.
10. Допускается предшествующее лечение антителами против PD-1/PD-L1 или ингибиторами цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена 4 (CTLA-4).
11. Тесты на беременность для женщин детородного возраста должны быть отрицательными; И мужчины, и женщины согласились использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение последующего 1 года.
12. Умение понимать и подписывать письменный документ об информированном согласии.

Критерии исключения:

1. Участники с колоректальным раком dMMR/MSI-H.
2. Сверхбыстрые метаболизаторы CYP2D6 (URM).
3. Активные, известные или предполагаемые аутоиммунные заболевания.
4. Пациент принимает ингибитор CYP2D6 и/или одновременно с сильным или умеренным ингибитором CYP3A.
5. Субъектов лечат либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневно в эквиваленте преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней с момента включения в исследование.
6. В анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела.
7. Аллергия или непереносимость исследуемых компонентов препарата в анамнезе.
8. Известные метастазы в головной мозг или активная центральная нервная система (ЦНС). Субъекты с метастазами в ЦНС, которые проходили лучевую терапию в течение как минимум 3 месяцев до включения в исследование, не имеют симптомов со стороны центральной нервной системы и не принимают кортикостероиды, имеют право на участие, но требуют МРТ головного мозга.
9. Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая текущую или активную системную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию (за исключением незначительной синусовой брадикардии и синусовой тахикардии) или психиатрические заболевания/социальные ситуации и любые другие заболевания, которые ограничивают соблюдение требований исследования и ставят под угрозу безопасность пациента.
10. Известный положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
11. Предыдущий или сопутствующий рак в течение 3 лет до начала лечения, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ радикально леченного рака шейки матки in situ, немеланомного рака кожи, поверхностных опухолей мочевого пузыря [Ta (неинвазивная опухоль), Tis (карцинома in situ) и T1 (опухоль прорастает пластинку) проприа)].
12. Крупная операция или травма произошла в течение 28 дней до включения в исследование, или серьезные побочные эффекты не были устранены.
13. Вакцинация в течение 30 дней с момента зачисления на исследование.
14. Активное кровотечение или известная склонность к геморрагиям. Любое кровотечение, угрожающее жизни, в течение 3 месяцев до включения в исследование.
15. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое давление > 150 мм рт. ст. или диастолическое давление > 100 мм рт. ст. при повторных измерениях), несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.
16. Беременность или кормление грудью. Женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность в течение 7 дней до включения в программу, а отрицательный результат должен быть документально подтвержден.
17. Участвуя в каких-либо других испытаниях или отказываясь от участия в течение 4 недель.
18. Исследователи полагают, что другие причины не подходят для клинических испытаний.