Inibitore della sintetasi GSL più inibitore del checkpoint immunitario e/o regorafenib nel CRC pMMR/MSS precedentemente trattato.

Criteri di inclusione:

1. Età ≥18 anni e ≤75 anni.
2. Le diagnosi confermate istologicamente di cancro del colon-retto non resecabile localmente avanzato, ricorrente o metastatico hanno fallito almeno due linee di trattamento precedente.
3. I tessuti tumorali sono stati identificati come pMMR mediante metodo immunoistochimico (IHC) o MSS mediante reazione a catena della polimerasi (PCR).
4. Metabolizzatori estensivi (EM), metabolizzatori intermedi (IM) o metabolizzatori lenti (PM) del CYP2D6.
5. Performance status ECOG ≤2 e aspettativa di vita stimata superiore a 3 mesi.
6. Almeno una lesione misurabile al basale secondo RECIST versione 1.1.
7. Sono necessari campioni freschi di tumore solido o campioni di tumore archiviati in paraffina fissati in formalina entro 6 mesi; Sono preferibili campioni di tumore fresco. I soggetti sono disposti ad accettare la rebiopsia del tumore nel corso di questo studio.
8. Avere una funzione d'organo adeguata valutata dal laboratorio richiesta dal protocollo, che deve essere confermata entro 2 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio.
9. Il trattamento precedente deve essere stato completato per più di 4 settimane prima dell'arruolamento in questo studio e i soggetti hanno recuperato a una tossicità <= grado 1.
10. Sono consentiti trattamenti precedenti con anticorpi anti-PD-1/PD-L1 o inibitori dell'antigene 4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4).
11. I test di gravidanza per le donne in età fertile devono risultare negativi; Sia gli uomini che le donne hanno concordato di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e durante il successivo anno.
12. Capacità di comprendere e firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Partecipanti con cancro del colon-retto dMMR/MSI-H.
2. Metabolizzatori ultrarapidi (URM) CYP2D6.
3. Malattie autoimmuni attive, note o sospette.
4. I pazienti stanno assumendo un inibitore del CYP2D6 e/o in concomitanza con un inibitore del CYP3A forte o moderato.
5. I soggetti vengono trattati con corticosteroidi (>10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'arruolamento.
6. Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
7. Storia di allergia o intolleranza ai componenti del farmaco in studio.
8. Metastasi cerebrali note o sistema nervoso centrale attivo (SNC). I soggetti con metastasi al sistema nervoso centrale che sono stati trattati con radioterapia per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento, non presentano sintomi del sistema nervoso centrale e non assumono corticosteroidi, sono idonei per l'arruolamento, ma richiedono uno screening MRI cerebrale.
9. Malattia intercorrente non controllata, inclusa infezione sistemica in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca (escluse bradicardia sinusale e tachicardia sinusale insignificanti) o malattia psichiatrica/situazioni sociali e qualsiasi altra malattia che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio e metterebbe a repentaglio la sicurezza del paziente.
10. Risultato positivo noto del test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
11. Cancro precedente o concomitante nei 3 anni precedenti l'inizio del trattamento, TRANNE il cancro della cervice in situ trattato in modo curativo, il cancro della pelle non melanoma, i tumori superficiali della vescica [Ta (tumore non invasivo), Tis (carcinoma in situ) e T1 (tumore che invade la lamina propria)].
12. Interventi chirurgici maggiori o traumi si sono verificati entro 28 giorni prima dell'arruolamento oppure gli effetti collaterali maggiori non sono stati recuperati.
13. Vaccinazione entro 30 giorni dall'iscrizione allo studio.
14. Sanguinamento attivo o tendenza emorragica nota. Qualsiasi sanguinamento minaccioso per la vita entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
15. Ipertensione non controllata (pressione sistolica > 150 mm Hg o pressione diastolica > 100 mm Hg su misurazioni ripetute) nonostante una gestione medica ottimale.
16. Incinta o allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza eseguito entro 7 giorni prima dell'arruolamento e un risultato negativo deve essere documentato
17. Partecipare ad altre prove o ritirarsi entro 4 settimane.
18. I ricercatori ritengono che altri motivi non siano adatti per gli studi clinici.