帕瑞昔布治疗蛛网膜下腔出血患者的安全性和有效性评价 (PARISAH)
一项随机、安慰剂对照、双盲临床试验，评估帕瑞昔布治疗自发性蛛网膜下腔出血住院患者的安全性和有效性
研究概览
详细说明
自发性蛛网膜下腔出血 (SAH) 是一种特殊类型的出血性中风，全球发病率范围为每 10 万人口 0.5 至 28 例，地区差异较大。 尽管诊断、治疗和护理方面有所改进，SAH 仍然是一种死亡率和发病率较高的疾病。 据文献报道，三分之一的患者在SAH后的最初几天内死亡，大多数幸存者患有认知障碍或长期残疾。 总体临床结果取决于早期脑损伤（EBI）、脑水肿、脑积水、迟发性缺血性神经功能缺损（DIND）、癫痫发作和其他并发症的严重程度。 导致这些并发症发生的病理生理级联反应仍然知之甚少。 然而，大量研究支持蛛网膜下腔出血后血液和血液分解产物在蛛网膜下腔诱发无菌性脑血管炎症的重要作用。 越来越多的临床和实验研究证实了人们对 SAH 后脑血管炎症发展的兴趣日益浓厚。 目前SAH后患者的治疗指南中也提到了脑血管无菌性炎症作为潜在的治疗目标。
实验研究结果为SAH后NSAIDs疗效的临床评价奠定了基础。 过去十年中，一些常用的非甾体抗炎药（特别是右酮洛芬、布洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛或安乃近）的效果已在前瞻性和回顾性临床试验中得到了评估。 除了减少 IL6 等促炎标志物、降低体温和血小板聚集之外，服用 NSAID 还可以降低死亡率并改善临床结果。 尽管一些非甾体抗炎药具有有益作用，但除了一项评估美洛昔康对蛛网膜下腔出血后患者的作用的研究外，仍然缺乏更强有力的研究。 该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验。 SAH 后患者的血管痉挛发生率或死亡率较低，结果呈现出更好的趋势。
尽管实验结果令人鼓舞，但尚未有临床试验评估环氧合酶 2 (COX-2) 抑制剂的抗炎作用和其他潜在有益作用。 COX-2 抑制剂或昔布类药物属于非甾体抗炎药，可选择性抑制 COX-2 酶，而 COX-2 酶是引起炎症和疼痛的原因。 一项计划中的临床研究将评估帕瑞昔布（NSAIDs 组中的一种特定 COX-2 抑制剂）对自发性 SAH 患者的总体临床结果和并发症发展的影响。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Lucie Tesárková
- 电话号码：+420 543 185 174
- 邮箱：lucie.tesarkova@fnusa.cz
研究联系人备份
- 姓名：Klara Kostelanska, PhD
- 电话号码：+420 543 185 526
- 邮箱：klara.kostelanska@fnusa.cz
学习地点
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Olomouc、捷克语、779 00
- 招聘中
- University Hospital Olomouc
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接触：
- David Krahulík, prof. MD
- 电话号码：+420 588 443 451
- 邮箱：david.krahulik@fnol.cz
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副研究员：
- David Krieg, MD
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副研究员：
- Stanislav Šoustal, MD
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Ostrava、捷克语、708 52
- 招聘中
- University Hospital Ostrava
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接触：
- Tomáš Hrbáč, associate professor
- 电话号码：+420 597 375 470
- 邮箱：tomas.hrbac@fno.cz
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副研究员：
- Jan Krahulik, MD
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Ústí nad Labem、捷克语、401 13
- 招聘中
- Masarykovy nemocnice v Ústí nad Labem, o.z.
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接触：
- Aleš Hejčl, associate professor
- 电话号码：+420477112884
- 邮箱：ales.hejcl@kzcr.eu
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Czech Republic
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Brno、Czech Republic、捷克语、602 00
- 招聘中
- St. Anne's University Hospital Brno
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接触：
- Klara Kostelanska, PhD
- 电话号码：+420 543 185 526
- 邮箱：klara.kostelanska@fnusa.cz
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接触：
- Peter Solar, MD
- 电话号码：+ 420 543 182 703
- 邮箱：peter.solar@fnusa.cz
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首席研究员：
- Peter Solar, M.D., Ph.D.
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副研究员：
- Radim Jancalek, M.D., Ph.D.
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 签署知情同意书
- 年龄：18-85岁
- 重量>50公斤
- 自发性蛛网膜下腔出血 (SAH) 在本机 CT 脑部诊断最大。 首次出现症状后 48 小时
- 由 DSA 或 CT 血管造影证实的脑动脉瘤破裂引起的自发性 SAH（Fisher 1 至 4 级）或 CT AG、DSA 或 MRI 上无来源的自发性 SAH（Fisher 3 级和 4 级）
- 对于有怀孕能力的女性（参见CTFG避孕指南中的定义）：研究结束后3个月内使用以下高度可靠的避孕方法：坚持禁欲或含有抑制排卵的黄体酮避孕（口服） 、注射）或非激素宫内节育器或激素或双侧输卵管阻塞或伴侣输精管切除术。 男性：坚持禁欲或使用适当的避孕方法（即 研究结束后3个月内发生性行为时使用避孕套。
排除标准：
- 初次脑部 CT 扫描未发现血液的 SAH 症状
- 由动脉瘤破裂以外的原因引起的 SAH，例如 A-V 畸形、创伤性蛛网膜下腔出血
- 怀孕和哺乳（妊娠测试）
- 已知对产品成分过敏
- 对既往史中的活性物质或磺胺类药物有过敏反应
- 与其他非甾体抗炎药、阿司匹林或皮质类固醇同时治疗（在研究的药品给药前至少五个半衰期）
- 严重肝功能不全（血清白蛋白水平<25克/升或Child-Pugh评分低于10）。
- 既往史中有活动性消化性溃疡或胃肠道出血
- 既往史中的炎症性肠病
- 历史上的充血性心力衰竭（NYHA II-IV）。
- 证实有缺血性心脏病、周围动脉供血不足。
- 参加另一项临床研究（在接受研究的药品给药之前至少有五个半衰期的间隔）。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：双倍的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：活性 - 帕瑞昔布
帕瑞昔布 40 mg/100 ml 将在患者参与研究后 12 小时内（从签署知情同意书起）注射到外周或中心静脉导管中。 帕瑞昔布 40 mg/100 ml 每 12 小时给药一次，持续 5 天。 每日最大剂量为 80 毫克。 对于中度肝功能不全（Child-Pugh 评分 7-9）的患者，帕瑞昔布起始剂量为 20 mg/50 mL，并每 12 小时继续以此剂量服用。 每日最大剂量为 40 毫克。 参与者将接受为期六个月的不良事件和主观状态变化的监测。 如果发生不良事件，将对患者进行跟踪直至解决。 此后，他们参与本次临床试验将被终止。 患者参与临床试验的总持续时间为六个月。 |
帕瑞昔布 (Dynastat) 40 mg 注射液用于静脉内给药。
帕瑞昔布可以直接静脉注射或通过静脉输液器注射 30 分钟。
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安慰剂比较：对照 - 安慰剂
安慰剂是一种给予参与者作为比较的物质，没有任何药理作用。 然而，与传统药物不同的是，它不含任何活性成分。 在该临床试验中，安慰剂是等渗氯化钠溶液。 在患者加入研究后 12 小时内（从签署知情同意书起）将安慰剂注射到外周或中心静脉导管中。 每剂 100 mL 的安慰剂将继续每 12 小时给药一次，持续 5 天。 参与者将被跟踪六个月，观察任何不良事件和主观状态的变化。 如果出现不良反应，将对患者进行跟踪直至解决。 此后，他们参与本次临床试验将被终止。 患者参与临床试验的总持续时间为六个月。 |
安慰剂静脉注射可以快速直接注射到静脉中或通过静脉输液器注射。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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帕瑞昔布对SAH患者预后的影响
大体时间：第一次服用帕瑞昔布/安慰剂后 180 天 ± 14 天
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主要结果指标是根据改良Rankin量表（mRS），治疗组和对照组中结果被分类为有利（mRS 0-3）或不利（mRS 4-6）的患者百分比。
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第一次服用帕瑞昔布/安慰剂后 180 天 ± 14 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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帕瑞昔布对SAH患者预后的影响
大体时间：出院以及首次服用帕瑞昔布/安慰剂后 90 天 ± 7 天
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第二个监测参数是活性组和对照组中患者的百分比，其结果根据改良Rankin量表（mRS）分为有利（mRS 0-3）或不利（mRS 4-6）。
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出院以及首次服用帕瑞昔布/安慰剂后 90 天 ± 7 天
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出现症状性血管痉挛（TCD / CT AG / MR AG / DSA 证实血管痉挛
大体时间：使用第一剂所评估的药品/安慰剂后六天、八天和十天。
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TCD / CT AG / MR AG / DSA 确诊的血管痉挛患者人数
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使用第一剂所评估的药品/安慰剂后六天、八天和十天。
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迟发性缺血性神经功能缺损 (DIND) 的发生率
大体时间：在施用第一剂所评估的药品/安慰剂后六、八和十天、三个月和六个月。
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迟发性缺血性神经功能缺损患者人数
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在施用第一剂所评估的药品/安慰剂后六、八和十天、三个月和六个月。
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死亡
大体时间：住院治疗期间及治疗后90天±7天和180天±14天
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死亡人数
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住院治疗期间及治疗后90天±7天和180天±14天
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ICU 住院时间
大体时间：3个月
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ICU 住院时间
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3个月
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住院总时间
大体时间：3个月
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住院总时间
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3个月
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急性脑积水的发生
大体时间：住院治疗期间及治疗后期间
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急性脑积水患者人数
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住院治疗期间及治疗后期间
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慢性脑积水的发生
大体时间：住院期间及治疗后90天±7天、180天±14天
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接受V-P分流术植入的慢性脑积水患者人数
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住院期间及治疗后90天±7天、180天±14天
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发烧的发生
大体时间：住院治疗期间及治疗后期间
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发热38度以上患者人数
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住院治疗期间及治疗后期间
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炎症的发生
大体时间：住院治疗期间及治疗后期间
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评估全身炎症反应（住院期间每天评估）至少满足 2 个参数：
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住院治疗期间及治疗后期间
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根据视觉模拟量表评估疼痛
大体时间：治疗期间和治疗后住院、出院、第一次服用帕瑞昔布/安慰剂后90天±7天和180天±14天
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根据视觉模拟量表（0 到 10 分的数字量表）对治疗组和安慰剂组患者的疼痛进行比较，其中分数越高表示疼痛加剧。
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治疗期间和治疗后住院、出院、第一次服用帕瑞昔布/安慰剂后90天±7天和180天±14天
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下述脑室外引流术后 2 天后脑脊液中和血清中前列腺素和促炎细胞因子的评估
大体时间：引流管植入后0、2、4、6、8和10天
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前列腺素（COX-2、PGH2、PGI2、PGE2、PGD2、PF2a、TXA2）和促炎细胞因子（TNF、IL-1、IL-4、IL-6、IL-8、IL-12）的评估脑脊液（在下述脑室外引流情况下 2 天后）和血清中，无论从初始症状起 2 天后至第 10 天已建立脑脊液引流
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引流管植入后0、2、4、6、8和10天
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外周血炎症反应实验室标志物的评价
大体时间：施用第一剂帕瑞昔布/安慰剂后两天、四天、六天、八天和十天
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C 反应蛋白 (CRP)、降钙素原 (PCT) 和白细胞计数
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施用第一剂帕瑞昔布/安慰剂后两天、四天、六天、八天和十天
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如果需要脑脊液引流，则每 2 天评估一次血脑脊液屏障的功能。
大体时间：引流管植入后0、2、4、6、8和10天
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该评估将比较治疗组和安慰剂组中接受脑脊液引流的患者人数。
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引流管植入后0、2、4、6、8和10天
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通过问卷测量生活质量
大体时间：出院，应用第一剂帕瑞昔布/安慰剂后 90 天 ± 7 天和 180 天 ± 14 天
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生活质量评价（SF-36评分）
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出院，应用第一剂帕瑞昔布/安慰剂后 90 天 ± 7 天和 180 天 ± 14 天
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根据出血来源评估亚组之间疗效参数的差异
大体时间：出院后，服用第一剂帕瑞昔布/安慰剂后六天
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根据出血来源划分的炎症患者人数
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出院后，服用第一剂帕瑞昔布/安慰剂后六天
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严重不良事件
大体时间：住院期间、出院时、首次服用帕瑞昔布/安慰剂后 90 天 ± 7 天、180 天 ± 14 天
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实验组和安慰剂组中发生严重不良事件 (SAE) 的患者百分比（在住院期间、出院时、首次给药后 3 个月和 6 个月进行评估），并根据出血来源对各个亚组进行评估进行补充。
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住院期间、出院时、首次服用帕瑞昔布/安慰剂后 90 天 ± 7 天、180 天 ± 14 天
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肝毒性
大体时间：在第一次服用帕瑞昔布/安慰剂之前、治疗第 1 天、第 3 天和第 5 天以及住院第 10 天
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实验组和安慰剂组中血肌酸磷酸激酶 (CPK) 升高、血乳酸脱氢酶 (LDH) 升高、丙氨酸转氨酶 (ALT) 升高、天冬氨酸转氨酶 (AST) 升高和血尿素水平增加> 5x ULN；按出血来源对亚组进行单独分析。
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在第一次服用帕瑞昔布/安慰剂之前、治疗第 1 天、第 3 天和第 5 天以及住院第 10 天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Peter Solar、St. Anne's University Hospital Brno, Czech Republic
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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