这是一项针对因新冠病毒感染后症状 (PCC) 而出现严重疲劳症状的非住院成人参与者的研究。我们将评估研究药物 Abrocitinib 的疗效、安全性以及与安慰剂相比的耐受性。 (CLEAR-LC)

Abrocitinib 是一种小分子，可选择性抑制 JAK1 和几种 JAK1 促炎细胞因子——白细胞介素 (IL)-4、IL-6、IL-13 和干扰素，目前正在研究将其用于 PCC 的口服治疗。

新冠肺炎后病症 (PCC) 是一种在急性 SARS-CoV-2 感染后 ≥ 3 个月发病的一系列慢性疾病，目前尚无特定的疾病缓解治疗方法。 尽管 PCC 的确切病因尚未阐明，但数据表明，包括 JAK-STAT 通路在内的促炎症通路活性的增加可能有助于 PCC。 Abrocitinib 可抑制 JAK1，从而影响 JAK-STAT 信号通路，可能会解决 PCC 中促炎症通路的增加问题。 为了进一步为 PCC 的科学知识体系做出贡献，本研究的目的是评估 abrocitinib 对非住院、症状严重的成年 PCC 参与者的关键症状、炎症标志物和安全性的影响。

一些感染了导致 COVID-19 的病毒的人可能会因感染而受到长期影响。 这些长期影响和受影响的人有许多不同的名称，包括长期新冠肺炎和新冠肺炎后病症 (PCC)、急性 COVID-19 后、新冠肺炎后表现、长期新冠肺炎 (COVID-19) 影响、新冠肺炎后 - 19 综合症和长拖车2-4。 CDC、WHO 和国际疾病分类第十版 (ICD 10) 将这种疾病称为 PCC。 鉴于使用多个术语来描述这种情况，本研究选择使用术语 PCC，因为 PCC 是用于该情况的 ICD10 代码的术语。 PCC 症状可能包括一系列持续的健康问题，可持续数周、数月或数年。 任何感染 SARS-CoV-2 的人都可能出现 PCC 症状，尽管 PCC 在患有严重 COVID-19 疾病的人中更为常见。 目前，尚无批准的治疗 PCC 的药物疗法，医疗保健提供者使用以患者为中心的方法来治疗 PCC 症状。 该方法还包括多学科团队和治疗 PCC 的症状管理。 PCC 症状差异很大，可能归因于不同的潜在病理生理过程。 研究人员正在努力表征和区分多种可能的病因，例如病毒持续存在、免疫失调、自身免疫、器官损伤和其他潜在原因。

尽管标准化病例定义仍在制定中，但 PCC 可以被视为在急性 COVID-19 疾病后未能恢复到正常健康状态，包括出现新的或反复出现的症状或暴露或恶化既存状况4,8,9 。 不同发病模式的个体之间的症状可能有所不同，例如在急性 COVID-19 疾病时开始出现持续症状，或急性疾病缓解后新出现的症状，或随着时间的推移，症状从持续症状演变为新症状。

一些表现可能与其他感染后综合征有相似之处，例如肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）、体位性心动过速综合征（POTS）和其他形式的自主神经功能障碍或肥大细胞激活综合征（MCAS）。 在患有严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MES）的另外两种由冠状病毒感染引起的危及生命的疾病的患者中也报告了其中一些类型的病症。

因急性 SARS-CoV-2 感染而患有不同程度疾病的人，包括轻度或无症状 SARS-CoV-2 感染的患者，可能会出现多种其他新的或持续存在的症状和临床表现。 这些影响可能与多器官并发症、或治疗或住院的影响重叠。 这一类别具有异质性，因为它可能包括具有临床重要但人们知之甚少的症状（例如，思考或集中困难、劳力后不适）的患者，这些症状在首次急性感染 SARS-CoV-24 后可能持续或间歇性出现。 常见症状包括呼吸急促、疲劳、嗅觉/味觉问题、运动耐量、头痛、心悸、神经系统疾病、胸痛、周围神经病变、恶心/呕吐、偏头痛、记忆问题、头晕、胃食管反流/反流、厌食症、耳鸣耳朵、咯血和幻觉。

疲劳是 85% 的 PCC 患者中观察到的常见症状，并已被确定为制定 PCC 定义的症状。 PCC 相关的疲劳可能在急性感染后持续存在，也可能在初次感染恢复后出现，与普通人群、类风湿性关节炎 (RA) 和慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 相比，严重损害生活质量。

PCC 相关的疲劳与 ME/CFS 患者经历的症状相似，临床数据表明两者可能都是由免疫细胞的差异调节介导的。 PCC 和 ME/CFS 患者的免疫细胞蛋白质组分析显示免疫功能中蛋白质簇的重叠，包括 CD4（IL-2、IL-4 和 IL-6 分泌细胞）的增加，表明相似的免疫病理生理学（Peppercorn 等） 。 同样，炎症与包括类风湿性关节炎（RA）在内的炎症性风湿性疾病的疲劳有关。 JAK1 抑制剂疗法在临床上可有效减少 RA 患者的疲劳。 Upadacitinib 是一种 JAK1 抑制剂，通过慢性病治疗功能评估 (FACIT) 疲劳量表测量，显示出具有临床意义的疲劳减轻，适用于 RA、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎和克罗恩病，这些适应症已包含在 USPI 中。

疲劳是包括癌症在内的许多慢性疾病的症状，是通过患者报告结果量表来衡量的。 FACIT-疲劳量表是一种国际上使用且经过验证的工具，用于评估癌症和各种其他疾病引起的疲劳。 该量表共13个项目，采用5点李克特量表，总分范围为0至52，分数越低表明疲劳越严重。 临床显着疲劳定义为癌症相关疲劳的 FACIT-疲劳评分 ≤ 30（比一般人群的平均疲劳评分低 1 个标准差以上）18。 评估 PCC 疲劳的研究还使用了 FACIT-疲劳量表，该量表使用癌症相关疲劳截止分数来表示临床上显着的疲劳。

几项研究已经确定了在 PCC 中受到调节的免疫系统标记物，并且可能有助于该疾病的病因学。 Klein 等人发现，与健康和既往感染过新冠病毒但未感染 PCC 的人群相比，PCC 人群中的非常规单核细胞、双阴性 B 细胞和 CD4+ T 细胞显着增加。 刺激后，PCC 参与者的 CD4+ 细胞显示出显着较高的 IL-2、IL-4 和 IL-620 水平。 多项研究还观察到 PCC 参与者中 IL-6 的增加。 此外，患有急性感染和患有症状性疾病的 PCC 的参与者表现出 IFN-γ 分泌增加，随后随着症状的缓解而减少。

BIDMC 的研究团队发表的数据进一步支持促炎标志物增加在 PCC 中的作用。 观察到单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞的先天免疫细胞特征途径显着增加；补体和凝血级联特征；促炎症途径，包括 IL6、IL8、IL10、IL12、IL17、JAK_STAT、干扰素途径、病毒感染特征以及与自身免疫性疾病相关的途径。 与之前的报道一致，在 PBMC 感染 COVID-19 后 3-6 个月时，与 CC (n=25) 组相比，长期 COVID (LC) 组的代谢活动增加，与恢复期对照 (CC) 组相比。 CC 和未感染对照之间没有观察到这些途径存在差异。 与 CC 组相比，LC 组的其他途径下调，包括 RNA 加工、核糖体和剪接体信号传导。 通过评估促炎细胞因子和趋化因子的血浆水平，在独立队列中验证了研究结果，发现与 CC (N=13) 和未感染对照 (N=13) 相比，LC 个体 (N=19) 的 IL6R 水平升高。以及 COVID-19 感染后 3-6 个月和 6 个月以上的 ELISA 和中观尺度发现 (MSD) 测定。

这些发现支持慢性炎症与 PCC 之间的联系，并表明 JAK-STAT 通路和促炎细胞因子（包括 IL-2、IL-4、IL-6 和 IFN-γ）可能在 PCC 的病理学中发挥作用，并且可能是调节疾病的合理目标。

Abrocitinib 是一种口服生物可利用的小分子，通过阻断 ATP 结合位点选择性抑制 JAK1。 Abrocitinib 对人类基因组中的其他激酶具有高度选择性：比 JAK2 选择性高 28 倍，比 JAK3 高 340 倍，比 TYK2 高 43 倍，并且对更广泛的人类激酶具有良好的选择性。 Janus 激酶 (JAK) 家族包括 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2，它们是细胞质酪氨酸激酶，通过 1 型和 2 型细胞因子受体介导信号转导，对白细胞分化、激活、增殖、存活和功能至关重要。 JAK1 与 JAK3 配对介导 γ 常见细胞因子信号传导，并与 JAK2 和/或 TYK2 配对传递炎症和免疫反应中重要的细胞因子信号，包括 IL-4、IL-6、IL-13、IL-21、IL-22 、IL-31、TSLP、IFNγ 和 IFNα。