Tämä on tutkimus ei-sairaalaan oleville aikuisille osallistujille, joilla on oireita vakavasta väsymyksestä koronaviruksen jälkeisestä tilasta (PCC). Arvioimme, kuinka hyvin tutkimuslääke Abrocitinib toimii, sen turvallisuutta ja kuinka hyvin se on siedettävä verrattuna lumelääkkeeseen. (CLEAR-LC)

Abrositinibia, pientä molekyyliä, joka estää selektiivisesti JAK1:tä ja useita JAK1:tä proinflammatorisia sytokiinejä – interleukiini (IL)-4, IL-6, IL-13 ja interferonia, tutkitaan PCC:n suun kautta otettavana hoitona.

Ei ole olemassa spesifistä sairautta modifioivaa hoitoa post-COVID-tilalle (PCC), joka on monien kroonisten sairauksien tila, joka alkaa ≥ 3 kuukautta akuutin SARS-CoV-2-infektion jälkeen. Vaikka PCC:n tarkkaa etiologiaa ei ole vielä selvitetty, tiedot viittaavat siihen, että proinflammatoristen reittien aktiivisuuden lisääntyminen, mukaan lukien JAK-STAT-reitti, voi edistää PCC:tä. Abrocitinibi, joka estää JAK1:tä ja vaikuttaa siten JAK-STAT-signalointireittiin, voi puuttua tähän PCC:n tulehdusreittien lisääntymiseen. Lisätäkseen PCC:tä koskevaa tieteellistä tietoa tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida abrositinibin vaikutusta keskeisiin oireisiin, tulehdusmarkkereihin ja turvallisuuteen ei-sairaalahoidossa olevilla, vakavia oireita aiheuttavilla aikuisilla PCC-potilailla.

Jotkut ihmiset, jotka ovat saaneet COVID-19:n aiheuttavan viruksen tartunnan, voivat kokea tartunnastaan ​​pitkäaikaisia ​​vaikutuksia. Näitä pitkäaikaisia ​​vaikutuksia ja niitä, joihin vaikuttaa, kutsutaan monilla eri nimillä, mukaan lukien pitkät COVID- ja Post-COVID-tilat (PCC), Post-akuutit COVID-19, COVID-19:n jälkeiset ilmenemismuodot, Pitkäaikaiset COVID-19-vaikutukset, Post-COVID- 19 syndrooma ja Long Haulers2-4. CDC:n, WHO:n ja kansainvälisen tautiluokituksen kymmenes versio (ICD 10) kutsuvat tätä sairautta PCC:ksi. Koska tämän tilan kuvaamiseen käytetään useita termejä, termi PCC valittiin käytettäväksi tässä tutkimuksessa, koska PCC on termi, jota käytetään tilan ICD10-koodille. PCC-oireet voivat sisältää laajan valikoiman jatkuvia terveysongelmia, jotka voivat kestää viikkoja, kuukausia tai vuosia. Jokainen, joka on saanut SARS-CoV-2-tartunnan, voi kokea PCC-oireita, vaikka PCC on yleisempi ihmisillä, joilla on ollut vaikea COVID-19-sairaus. Tällä hetkellä PCC:n hoitoon ei ole hyväksyttyä farmakologista hoitoa, ja terveydenhuollon tarjoajat käyttävät potilaskeskeistä lähestymistapaa PCC-oireiden hoitoon. Lähestymistapa sisältää myös monitieteisen tiimin ja oireiden hallinnan PCC:n hoitoon. PCC-oireet vaihtelevat suuresti ja voivat johtua erilaisista taustalla olevista patofysiologisista prosesseista. Tutkijat pyrkivät karakterisoimaan ja erottamaan useita mahdollisia etiologioita, kuten viruksen pysyvyyttä, immuunijärjestelmän häiriötä, autoimmuniteettia, elinvaurioita ja muita mahdollisia syitä.

Vaikka standardoituja tapausmääritelmiä kehitetään edelleen, PCC:tä voidaan pitää tavanomaisen terveydentilan paluun puutteena akuutin COVID-19-sairauden jälkeen, mukaan lukien uusien tai toistuvien oireiden kehittyminen tai olemassa olevan tilan paljastaminen tai paheneminen4,8,9 . Oireet voivat vaihdella yksilöiden välillä, joilla on erilainen alkamismalli, kuten jatkuvat oireet alkavat akuutin COVID-19-sairauden aikana tai uudet oireet akuutin sairauden remission jälkeen tai oireiden kehittyminen pysyvistä uusiksi ajan myötä.

Joillakin esityksillä voi olla yhtäläisyyksiä muiden post-infektioiden oireyhtymien kanssa, kuten myalginen enkefalomyeliitti/krooninen väsymysoireyhtymä (ME/CFS), posturaalinen ortostaattinen takykardiaoireyhtymä (POTS) ja muut dysautonomian muodot tai syöttösoluaktivaatiooireyhtymä (MCAS). Joitakin tämän tyyppisiä sairauksia raportoitiin myös potilailla, jotka saivat koronavirusinfektioista johtuvaa vakavaa akuuttia hengitystieoireyhtymää (SARS) ja Lähi-idän hengitystieoireyhtymää (MES) kahta muuta hengenvaarallista sairautta.

Monia muita uusia tai jatkuvia oireita ja kliinisiä löydöksiä voi esiintyä ihmisillä, joilla on eriasteinen sairaus akuutista SARS-CoV-2-infektiosta, mukaan lukien potilaat, joilla on ollut lievä tai oireeton SARS-CoV-2-infektio. Nämä vaikutukset voivat olla päällekkäisiä monielinten komplikaatioiden tai hoidon tai sairaalahoidon vaikutusten kanssa. Tämä luokka on heterogeeninen, koska se voi sisältää potilaita, joilla on kliinisesti tärkeitä, mutta huonosti ymmärrettäviä oireita (esim. ajattelu- tai keskittymisvaikeudet, rasituksen jälkeinen huonovointisuus), jotka voivat olla jatkuvia tai ajoittaista SARS-CoV-24-tartunnan jälkeen. Yleisesti raportoituja oireita ovat hengenahdistus, väsymys, haju-/makuongelmat, rasituksensieto, päänsärky, sydämentykytys, neurologiset vaivat, rintakipu, perifeerinen neuropatia, pahoinvointi/oksentelu, migreeni, muistiongelmat, huimaus, GERD/refluksi, anosomia, soittoäänet korvat, hemoptysis ja hallusinaatiot.

Väsymys on yleinen oire, joka havaitaan 85 %:lla PCC-potilaista, ja se on tunnistettu oireeksi PCC:n määritelmän kehittämisessä. PCC:hen liittyvä väsymys, joka voi jatkua akuutin infektion jälkeen tai esiintyä alkuperäisestä infektiosta toipumisen jälkeen, heikentää vakavasti elämänlaatua yleiseen väestöön verrattuna, nivelreuma (RA) ja krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD).

PCC:hen liittyvä väsymys on samanlainen kuin ME/CFS-potilaiden kokemat oireet, ja kliiniset tiedot viittaavat siihen, että molempia voi välittää immuunisolujen erilainen säätely. PCC- ja ME/CFS-potilaiden immuunisoluproteomianalyysi osoitti proteiiniklustereiden päällekkäisyyttä immuunitoiminnoissa, mukaan lukien CD4:n (IL-2:ta, IL-4:ää ja IL-6:ta erittävät solut) lisääntymisen, mikä viittaa samanlaiseen immuunipatofysiologiaan (Peppercorn et al.) . Samoin tulehdus liittyy väsymykseen tulehduksellisissa reumaattisissa sairauksissa, mukaan lukien nivelreuma (RA). JAK1-estäjähoidot ovat olleet kliinisesti tehokkaita nivelreumapotilaiden väsymyksen vähentämisessä. Upadasitinibi, JAK1-estäjä, osoitti kliinisesti merkittävää väsymyksen vähenemistä kroonisen sairauden hoidon funktionaalisen arvioinnin (FACIT)-väsymysasteikolla mitattuna nivelreumassa, nivelpsoriaasissa, haavaisessa paksusuolitulehduksessa ja Crohnin taudissa, joka sisältyy USPI:hen näillä indikaatioilla. .

Väsymys, joka on oire monissa kroonisissa sairauksissa, mukaan lukien syöpä, mitataan potilasraportin tulosasteikolla. FACIT-väsymysasteikko on kansainvälisesti käytetty ja validoitu työkalu syövän ja monien muiden sairauksien väsymyksen arvioimiseen. Asteikko sisältää 13 kohtaa käyttäen 5-pisteistä Likert-asteikkoa, jonka kokonaispistemäärä on 0–52, ja matalampi pistemäärä osoittaa voimakkaampaa väsymystä. Kliinisesti merkitsevä väsymys määritellään syöpään liittyvän väsymyksen FACIT-väsymyspisteeksi ≤ 30 (yli 1 standardipoikkeama pienempi kuin keskimääräinen väsymyspistemäärä väestössä)18. Väsymystä PCC:ssä arvioivissa tutkimuksissa on myös käytetty FACIT-väsymys-asteikkoa käyttämällä kliinisesti merkittävän väsymyksen syöpään liittyvän väsymyksen raja-arvoa.

Useat tutkimukset ovat tunnistaneet immuunijärjestelmän markkereita, jotka moduloituvat PCC:ssä ja voivat myötävaikuttaa sairauden etiologiaan. Klein ym. havaitsivat merkittävää lisäystä ei-tavanomaisten monosyyttien, kaksoisnegatiivisten B-solujen ja CD4+ T-solujen määrässä PCC-populaatiossa verrattuna terveisiin ja aiemmin COVID-tartunnan saaneisiin ilman PCC-populaatioita. Stimuloinnin jälkeen PCC:tä saaneiden osallistujien CD4+-solut osoittivat merkittävästi korkeampia IL-2-, IL-4- ja IL-620-tasoja. IL-6:n lisääntymistä PCC-osallistujilla on myös havaittu useissa tutkimuksissa. Lisäksi osallistujat, joilla oli akuutti infektio ja PCC, joilla oli oireinen sairaus, osoittivat lisääntynyttä gamman IFN-eritystä, jonka myöhempi väheneminen korreloi oireiden häviämisen kanssa.

BIDMC:n tutkimusryhmä on julkaissut tietoja, jotka tukevat entisestään lisääntyneiden proinflammatoristen merkkiaineiden roolia PCC:ssä. Monosyyttien, makrofagien, neutrofiilien ja dendriittisolujen synnynnäisten immuunisolujen allekirjoitusten polkujen merkittävä lisääntyminen havaittiin; komplementti- ja hyytymiskaskadiallekirjoitukset; ja proinflammatoriset reitit, mukaan lukien IL6, IL8, IL10, IL12, IL17, JAK_STAT, interferonireitit, virusinfektioiden tunnusmerkit ja autoimmuunisairauksiin liittyvät reitit. Aiempien raporttien kanssa havaittiin myös lisääntynyttä aineenvaihduntaa pitkällä COVID-ryhmässä (LC) verrattuna toipilaskontrolliryhmään (CC) verrattuna CC-ryhmiin (n=25) 3–6 kuukauden kuluttua COVID-19-infektiosta PBMC:ssä. Näissä reiteissä ei havaittu eroja CC:n ja infektoimattomien kontrollien välillä. Muita reittejä säädeltiin alas LC-ryhmässä CC-ryhmään verrattuna, mukaan lukien RNA:n prosessointi, ribosomi ja silmukointisignalointi. Löydökset validoitiin riippumattomassa kohortissa arvioimalla proinflammatoristen sytokiinien ja kemokiinien pitoisuudet plasmassa ja havaittiin kohonneita IL6R-tasoja LC-potilailla (N=19) verrattuna CC:hen (N=13) ja infektoimattomiin kontrolleihin (N=13) molempia käyttäen. ja ELISA ja meso-scale Discovery (MSD) -määritys 3–6 kuukauden ja > 6 kuukauden kuluttua COVID-19-tartunnasta.

Nämä havainnot tukevat kroonisen tulehduksen ja PCC:n välistä yhteyttä ja viittaavat siihen, että JAK-STAT-reitti ja tulehdusta edistävät sytokiinit, mukaan lukien IL-2, IL-4, IL-6 ja IFN-gamma, voivat mahdollisesti vaikuttaa PCC:n patologiaan ja voivat olla kohtuullinen tavoite taudin modulaatiolle.

Abrocitinibi on oraalisesti biologisesti saatavilla oleva pieni molekyyli, joka estää selektiivisesti JAK1:tä salpaamalla ATP:n sitoutumiskohdan. Abrocitinibillä on korkea selektiivisyys muita ihmisen genomin kinaaseja vastaan: 28-kertainen selektiivisyys JAK2:een verrattuna, >340-kertainen JAK3:een nähden ja 43-kertainen TYK2:een nähden sekä hyvä selektiivisyysprofiili laajemmalla ihmiskinaasialueella. Janus-kinaasi (JAK) -perheeseen kuuluvat JAK1, JAK2, JAK3 ja TYK2, jotka ovat sytoplasmisia tyrosiinikinaaseja, jotka välittävät signaalin transduktiota tyypin 1 ja tyypin 2 sytokiinireseptorien kautta, jotka ovat kriittisiä leukosyyttien erilaistumiselle, aktivaatiolle, lisääntymiselle, eloonjäämiselle ja toiminnalle. JAK1 pariutuu JAK3:n kanssa välittämään y-yleisten sytokiinien signalointia ja myös JAK2:n ja/tai TYK2:n kanssa välittämään tulehduksissa ja immuunivasteissa tärkeiden sytokiinien signaaleja, mukaan lukien IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-22 IL-31, TSLP, IFNy ja IFNa.