Il s'agit d'une étude menée auprès de participants adultes non hospitalisés présentant des symptômes de fatigue sévère due à un état post-Covid (PCC). Nous évaluerons l'efficacité du médicament à l'étude, l'abrocitinib, son innocuité et sa tolérance par rapport au placebo. (CLEAR-LC)

L'abrocitinib, une petite molécule qui inhibe sélectivement JAK1 et plusieurs cytokines proinflammatoires JAK1 - interleukine (IL) -4, IL-6, IL-13 et interféron, est à l'étude comme traitement oral du PCC.

Il n’existe pas de traitement de fond spécifique pour l’affection post-COVID (PCC), une affection faisant partie d’un spectre d’affections chroniques apparaissant ≥ 3 mois après une infection aiguë par le SRAS-CoV-2. Bien que l’étiologie précise du CCP n’ait pas encore été élucidée, les données suggèrent qu’une augmentation de l’activité des voies pro-inflammatoires, notamment la voie JAK-STAT, pourrait contribuer au CCP. L'abrocitinib, qui inhibe JAK1, impactant ainsi la voie de signalisation JAK-STAT, pourrait remédier à cette augmentation des voies pro-inflammatoires dans le CCP. Afin de contribuer davantage au corpus scientifique des connaissances sur le PCC, le but de cette étude est d'évaluer l'effet sur les symptômes clés, les marqueurs inflammatoires et la sécurité de l'abrocitinib chez les participants adultes non hospitalisés et sévèrement symptomatiques atteints de PCC.

Certaines personnes infectées par le virus responsable du COVID-19 peuvent ressentir des effets à long terme de leur infection. Ces effets à long terme et les personnes affectées portent de nombreux noms différents, notamment les conditions de COVID longue et post-COVID (PCC), la COVID-19 post-aiguë, les manifestations post-COVID-19, les effets à long terme de la COVID-19, les effets post-COVID-19. 19 et Long Haulers2-4. Le CDC, l'OMS et la Classification internationale des maladies, dixième version (CIM 10), appellent cette maladie PCC. Étant donné que plusieurs termes sont utilisés pour décrire cette affection, le terme PCC a été choisi pour cette étude, car PCC est le terme utilisé pour le code CIM10 de cette affection. Les symptômes du PCC peuvent inclure un large éventail de problèmes de santé persistants qui peuvent durer des semaines, des mois ou des années. Toute personne infectée par le SRAS-CoV-2 peut présenter des symptômes de CCP, bien que la CCP soit plus fréquente chez les personnes ayant eu une forme grave de la maladie COVID-19. Actuellement, il n'existe aucun traitement pharmacologique approuvé pour le traitement du PCC et les prestataires de soins de santé utilisent une approche centrée sur le patient pour le traitement des symptômes du PCC. L'approche comprend également une équipe multidisciplinaire et une gestion des symptômes pour le traitement du PCC. Les symptômes du CCP varient considérablement et peuvent être attribués à différents processus physiopathologiques sous-jacents. Les chercheurs s’efforcent de caractériser et de différencier les multiples étiologies possibles, telles que la persistance virale, la dérégulation immunitaire, l’auto-immunité, les lésions organiques et d’autres causes potentielles.

Bien que des définitions de cas standardisées soient encore en cours d'élaboration, le CCP peut être considéré comme un manque de retour à un état de santé habituel après une maladie aiguë liée au COVID-19, y compris le développement de symptômes nouveaux ou récurrents ou la découverte ou l'aggravation d'une maladie préexistante4,8,9. . Les symptômes peuvent varier d’un individu à l’autre avec différents schémas d’apparition, tels que des symptômes persistants commençant au moment de la maladie aiguë à COVID-19 ou une nouvelle apparition de symptômes après la rémission d’une maladie aiguë ou une évolution des symptômes de symptômes persistants vers de nouveaux symptômes au fil du temps.

Certaines présentations peuvent partager des similitudes avec d'autres syndromes post-infectieux, tels que l'encéphalomyélite myalgique/syndrome de fatigue chronique (EM/CFS), le syndrome de tachycardie orthostatique posturale (POTS) et d'autres formes de dysautonomie ou le syndrome d'activation des mastocytes (MCAS). Certains de ces types d’affections ont également été signalés chez des patients atteints du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) et du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MES), deux autres maladies potentiellement mortelles résultant d’infections à coronavirus.

Un large éventail d’autres symptômes et résultats cliniques nouveaux ou persistants peuvent survenir chez les personnes présentant divers degrés de maladie due à une infection aiguë par le SRAS-CoV-2, y compris les patients qui ont eu une infection légère ou asymptomatique par le SRAS-CoV-2. Ces effets peuvent se chevaucher avec des complications multiviscérales ou avec les effets d’un traitement ou d’une hospitalisation. Cette catégorie est hétérogène, car elle peut inclure des patients qui présentent des symptômes cliniquement importants mais mal compris (par exemple, difficultés de réflexion ou de concentration, malaise post-effort) qui peuvent être persistants ou intermittents après une infection aiguë initiale par le SRAS-CoV-24. Les symptômes fréquemment rapportés comprennent l'essoufflement, la fatigue, les problèmes d'odorat/goût, la tolérance à l'exercice, les maux de tête, les palpitations, les troubles neurologiques, les douleurs thoraciques, la neuropathie périphérique, les nausées/vomissements, les migraines, les problèmes de mémoire, les étourdissements, le RGO/reflux, l'anosomie, les sonneries. les oreilles, l'hémoptysie et les hallucinations.

La fatigue est un symptôme courant observé chez 85 % des patients atteints de PCC et a été identifiée comme symptôme pour le développement d'une définition du PCC. La fatigue associée au CCP, qui peut persister après une infection aiguë ou apparaître après la guérison de l'infection initiale, altère gravement la qualité de vie par rapport à la population générale, à la polyarthrite rhumatoïde (PR) et à la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC).

La fatigue liée au CCP est similaire aux symptômes ressentis par les personnes atteintes d'EM/SFC et les données cliniques suggèrent que les deux peuvent être médiés par une régulation différentielle des cellules immunitaires. L'analyse du protéome des cellules immunitaires de patients atteints de PCC et d'EM/SFC a montré un chevauchement des groupes de protéines dans les fonctions immunitaires, notamment une augmentation des CD4 (cellules sécrétant l'IL-2, l'IL-4 et l'IL-6), suggérant une physiopathologie immunitaire similaire (Peppercorn et al) . De même, l’inflammation est associée à la fatigue dans les maladies rhumatismales inflammatoires, notamment la polyarthrite rhumatoïde (PR). Les traitements par inhibiteurs de JAK1 se sont révélés cliniquement efficaces pour réduire la fatigue chez les patients atteints de PR. L'upadacitinib, un inhibiteur de JAK1, a montré une réduction cliniquement significative de la fatigue, telle que mesurée par l'échelle d'évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques (FACIT) - Fatigue dans la PR, l'arthrite psoriasique, la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn, incluse dans l'USPI sous ces indications. .

La fatigue, un symptôme de nombreuses maladies chroniques, dont le cancer, est mesurée à l'aide d'une échelle de résultats rapportée par les patients. L'échelle FACIT-Fatigue est un outil utilisé et validé à l'échelle internationale pour évaluer la fatigue liée au cancer et à diverses autres maladies. L'échelle contient 13 éléments utilisant une échelle de Likert à 5 points avec un score total compris entre 0 et 52, un score inférieur indiquant une fatigue plus intense. La fatigue cliniquement significative est définie comme un score FACIT-Fatigue ≤ 30 (plus d'un écart-type inférieur au score de fatigue moyen dans la population générale) pour la fatigue liée au cancer18. Les études évaluant la fatigue dans le CCP ont également utilisé l'échelle FACIT-Fatigue en utilisant le score seuil de fatigue lié au cancer pour une fatigue cliniquement significative.

Plusieurs études ont identifié des marqueurs du système immunitaire modulés dans le PCC et pouvant contribuer à l’étiologie de la maladie. Klein et al. ont constaté une augmentation significative des monocytes non conventionnels, des lymphocytes B double-négatifs et des lymphocytes T CD4+ dans la population PCC par rapport aux populations saines et précédemment infectées par le COVID sans PCC. Après stimulation, les cellules CD4+ des participants atteints de PCC présentaient des taux significativement plus élevés d'IL-2, d'IL-4 et d'IL-620. Des augmentations de l'IL-6 chez les participants au PCC ont également été observées dans plusieurs études. De plus, les participants présentant une infection aiguë et un PCC présentant une maladie symptomatique ont présenté une sécrétion accrue d'IFN-gamma avec une diminution ultérieure corrélée à la résolution des symptômes.

L'équipe de recherche du BIDMC a publié des données soutenant davantage le rôle de l'augmentation des marqueurs proinflammatoires dans le PCC. Une augmentation significative des voies de signature des cellules immunitaires innées pour les monocytes, les macrophages, les neutrophiles et les cellules dendritiques a été observée ; signatures du complément et de la cascade de coagulation ; et les voies pro-inflammatoires, notamment IL6, IL8, IL10, IL12, IL17, JAK_STAT, les voies de l'interféron, les signatures d'infections virales et les voies associées aux maladies auto-immunes. Une activité métabolique accrue dans le groupe COVID long (LC) par rapport au groupe témoin de convalescence (CC) par rapport aux groupes CC (n = 25) 3 à 6 mois après l'infection par COVID-19 dans les PBMC a également été observée, conformément aux rapports antérieurs. Aucune différence dans ces voies n'a été observée entre les CC et les témoins non infectés. Des voies supplémentaires ont été régulées négativement dans le groupe LC par rapport au groupe CC, notamment le traitement de l'ARN, la signalisation des ribosomes et des spliceosomes. Les résultats ont été validés dans une cohorte indépendante en évaluant les taux plasmatiques de cytokines et de chimiokines proinflammatoires et ont révélé une augmentation des taux d'IL6R chez les individus atteints de LC (N = 19) par rapport aux CC (N = 13) et aux témoins non infectés (N = 13), en utilisant à la fois et ELISA et un test de découverte à méso-échelle (MSD) 3 à 6 mois et > 6 mois après l'infection au COVID-19.

Ces résultats confirment le lien entre l'inflammation chronique et le PCC et suggèrent que la voie JAK-STAT et les cytokines proinflammatoires, notamment l'IL-2, l'IL-4, l'IL-6 et l'IFN-gamma, jouent potentiellement un rôle dans la pathologie du PCC et pourraient être un objectif raisonnable pour la modulation de la maladie.

L'abrocitinib est une petite molécule biodisponible par voie orale qui inhibe sélectivement JAK1 en bloquant le site de liaison de l'ATP. L'abrocitinib présente un degré élevé de sélectivité contre d'autres kinases du génome humain : sélectivité 28 fois supérieure à JAK2, > 340 fois supérieure à JAK3 et 43 fois supérieure à TYK2, ainsi qu'un bon profil de sélectivité sur une gamme plus large de kinases humaines. La famille des Janus kinases (JAK) comprend JAK1, JAK2, JAK3 et TYK2, qui sont des tyrosine kinases cytoplasmiques qui assurent la médiation de la transduction du signal via les récepteurs de cytokines de type 1 et de type 2 essentiels à la différenciation, l'activation, la prolifération, la survie et la fonction des leucocytes. JAK1 s'associe à JAK3 pour assurer la médiation de la signalisation des cytokines γ-communes et également à JAK2 et/ou TYK2 pour transmettre les signaux de cytokines importantes dans l'inflammation et les réponses immunitaires, notamment IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-22. , IL-31, TSLP, IFNγ et IFNα.