Questo è uno studio su partecipanti adulti non ospedalizzati con sintomi di grave affaticamento da condizioni post-Covid (PCC). Valuteremo l'efficacia del farmaco in studio Abrocitinib, la sua sicurezza e la sua tollerabilità rispetto al placebo. (CLEAR-LC)

Abrocitinib, una piccola molecola che inibisce selettivamente JAK1 e diverse citochine proinfiammatorie JAK1, interleuchina (IL)-4, IL-6, IL-13 e interferone, è in fase di studio come trattamento orale del PCC.

Non esiste un trattamento specifico che modifica la malattia per la condizione post-COVID (PCC), una condizione che comprende uno spettro di condizioni croniche con esordio ≥ 3 mesi dopo l’infezione acuta da SARS-CoV-2. Sebbene l’eziologia precisa del PCC non sia stata ancora chiarita, i dati suggeriscono che un aumento dell’attività dei percorsi proinfiammatori, incluso il percorso JAK-STAT, potrebbe contribuire al PCC. Abrocitinib, che inibisce JAK1 influenzando così la via di segnalazione JAK-STAT, può affrontare questo aumento delle vie proinfiammatorie nel PCC. Al fine di contribuire ulteriormente al corpus scientifico di conoscenze sul PCC, lo scopo di questo studio è valutare l’effetto sui sintomi chiave, sui marcatori infiammatori e sulla sicurezza di abrocitinib in partecipanti adulti affetti da PCC non ospedalizzati e gravemente sintomatici.

Alcune persone che sono state infettate dal virus che causa il COVID-19 possono sperimentare effetti a lungo termine derivanti dall’infezione. Questi effetti a lungo termine e le persone colpite vengono chiamati con molti nomi diversi, tra cui le condizioni COVID-19 e post-COVID (PCC) lunghe, le manifestazioni post-COVID-19 post-acute, le manifestazioni post-COVID-19, gli effetti COVID-19 a lungo termine, le manifestazioni post-COVID-19. 19 e Long Haulers2-4. Il CDC, l’OMS e la decima versione della Classificazione internazionale delle malattie (ICD 10) si riferiscono a questa malattia come PCC. Dato che per descrivere questa condizione vengono utilizzati più termini, in questo studio è stato scelto il termine PCC poiché PCC è il termine utilizzato per il codice ICD10 della condizione. I sintomi del PCC possono includere un’ampia gamma di problemi di salute in corso che possono durare settimane, mesi o anni. Chiunque sia stato infettato da SARS-CoV-2 può manifestare i sintomi del PCC, sebbene il PCC sia più comune nelle persone che hanno avuto una grave malattia da COVID-19. Attualmente non esiste una terapia farmacologica approvata per il trattamento del PCC e gli operatori sanitari utilizzano un approccio centrato sul paziente per il trattamento dei sintomi del PCC. L'approccio comprende anche un team multidisciplinare e la gestione dei sintomi per il trattamento del PCC. I sintomi del PCC variano ampiamente e possono essere attribuibili a diversi processi fisiopatologici sottostanti. I ricercatori stanno lavorando per caratterizzare e differenziare le molteplici possibili eziologie, come la persistenza virale, la disregolazione immunitaria, l’autoimmunità, il danno agli organi e altre potenziali cause.

Sebbene le definizioni standardizzate dei casi siano ancora in fase di sviluppo, il PCC può essere considerato un mancato ritorno allo stato di salute abituale a seguito di una malattia acuta da COVID-19, compreso lo sviluppo di sintomi nuovi o ricorrenti o lo smascheramento o il peggioramento di una condizione preesistente4,8,9 . I sintomi possono variare da individuo a individuo con diversi modelli di esordio, come sintomi persistenti che iniziano al momento della malattia acuta da COVID-19 o nuova insorgenza di sintomi in seguito alla remissione della malattia acuta o evoluzione dei sintomi da sintomi persistenti a nuovi nel tempo.

Alcune presentazioni possono condividere somiglianze con altre sindromi post-infettive, come l'encefalomielite mialgica/sindrome da stanchezza cronica (ME/CFS), la sindrome da tachicardia posturale ortostatica (POTS) e altre forme di disautonomia o la sindrome da attivazione dei mastociti (MCAS). Alcuni di questi tipi di condizioni sono stati segnalati anche in pazienti affetti da sindrome respiratoria acuta grave (SARS) e sindrome respiratoria del Medio Oriente (MES), altre due malattie potenzialmente letali derivanti da infezioni da coronavirus.

Un’ampia gamma di altri sintomi e risultati clinici nuovi o in corso possono verificarsi in persone con vari gradi di malattia da infezione acuta da SARS-CoV-2, compresi i pazienti che hanno avuto un’infezione da SARS-CoV-2 lieve o asintomatica. Questi effetti possono sovrapporsi a complicanze multiorgano o agli effetti del trattamento o del ricovero ospedaliero. Questa categoria è eterogenea, poiché può includere pazienti che presentano sintomi clinicamente importanti ma scarsamente compresi (ad esempio, difficoltà di pensiero o di concentrazione, malessere post-sforzo) che possono essere persistenti o intermittenti dopo l’infezione acuta iniziale con SARS-CoV-24. I sintomi comunemente riportati includono respiro corto, affaticamento, problemi di olfatto/gusto, tolleranza all'esercizio fisico, mal di testa, palpitazioni, disturbi neurologici, dolore toracico, neuropatia periferica, nausea/vomito, emicrania, problemi di memoria, vertigini, GERD/reflusso, anosomia, ronzii orecchie, emottisi e allucinazioni.

L'affaticamento è un sintomo comune osservato nell'85% dei pazienti con PCC ed è stato identificato come sintomo per lo sviluppo di una definizione di PCC. L'affaticamento associato al PCC, che può continuare dopo l'infezione acuta o può presentarsi dopo il recupero dall'infezione iniziale, compromette gravemente la qualità della vita rispetto alla popolazione generale, all'artrite reumatoide (AR) e alla malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO).

L’affaticamento correlato al PCC è simile ai sintomi sperimentati dalle persone con ME/CFS e i dati clinici suggeriscono che entrambi possono essere mediati dalla regolazione differenziale delle cellule immunitarie. L'analisi del proteoma delle cellule immunitarie di pazienti con PCC e ME/CFS ha mostrato una sovrapposizione di cluster proteici nelle funzioni immunitarie incluso un aumento di CD4 (cellule secernenti IL-2, IL-4 e IL-6) suggerendo una fisiopatologia immunitaria simile (Peppercorn et al) . Allo stesso modo, l’infiammazione è associata all’affaticamento nelle malattie reumatiche infiammatorie inclusa l’artrite reumatoide (RA). Le terapie con inibitori di JAK1 si sono rivelate clinicamente efficaci nel ridurre l’affaticamento nei pazienti con artrite reumatoide. Upadacitinib, un inibitore di JAK1, ha mostrato una riduzione clinicamente significativa dell'affaticamento misurato mediante la scala FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy)-Fatigue nell'artrite reumatoide, nell'artrite psoriasica, nella colite ulcerosa e nel morbo di Crohn, inclusa nell'USPI per queste indicazioni .

L’affaticamento, un sintomo di molte malattie croniche compreso il cancro, viene misurato utilizzando una scala di risultati riferita al paziente. La scala FACIT-Fatigue è uno strumento utilizzato e convalidato a livello internazionale per valutare la fatica nel cancro e in una varietà di altre malattie. La scala contiene 13 elementi utilizzando una scala Likert a 5 punti con un punteggio totale compreso tra 0 e 52 con un punteggio inferiore che indica un affaticamento più grave. L'affaticamento clinicamente significativo è definito come un punteggio FACIT-Fatigue ≤ 30 (più di 1 deviazione standard inferiore al punteggio medio di affaticamento nella popolazione generale) per l'affaticamento correlato al cancro18. Gli studi che valutano l'affaticamento nel PCC hanno utilizzato anche la scala FACIT-Fatigue utilizzando il punteggio limite dell'affaticamento correlato al cancro per l'affaticamento clinicamente significativo.

Diversi studi hanno identificato marcatori del sistema immunitario che sono modulati nel PCC e possono contribuire all’eziologia della malattia. Klein et al. hanno riscontrato aumenti significativi di monociti non convenzionali, cellule B doppie negative e cellule T CD4+ nella popolazione PCC rispetto alle popolazioni sane e precedentemente infette da COVID senza PCC. Dopo la stimolazione, le cellule CD4+ dei partecipanti con PCC hanno mostrato livelli significativamente più alti di IL-2, IL-4 e IL-620. In diversi studi sono stati osservati anche aumenti di IL-6 nei partecipanti al PCC. Inoltre, i partecipanti con infezione acuta e PCC con malattia sintomatica hanno mostrato un aumento della secrezione di IFN-gamma con una successiva diminuzione correlata alla risoluzione dei sintomi.

Il gruppo di ricerca del BIDMC ha pubblicato dati che supportano ulteriormente il ruolo dell’aumento dei marcatori proinfiammatori nel PCC. È stato osservato un aumento significativo dei percorsi delle firme delle cellule immunitarie innate per monociti, macrofagi, neutrofili e cellule dendritiche; segni della cascata del complemento e della coagulazione; e percorsi proinfiammatori, inclusi IL6, IL8, IL10, IL12, IL17, JAK_STAT, percorsi dell'interferone, firme di infezioni virali e percorsi associati a malattie autoimmuni. È stato osservato anche un aumento dell’attività metabolica nel gruppo COVID lungo (LC) rispetto al gruppo di controllo convalescente (CC) rispetto ai gruppi CC (n = 25) a 3-6 mesi dopo l’infezione da COVID-19 in PBMC, in linea con rapporti precedenti. Non sono state osservate differenze in questi percorsi tra il CC e i controlli non infetti. Ulteriori percorsi erano sottoregolati nel gruppo LC rispetto al gruppo CC, tra cui l'elaborazione dell'RNA, il ribosoma e la segnalazione dello spliceosoma. I risultati sono stati convalidati in una coorte indipendente valutando i livelli plasmatici di citochine e chemochine proinfiammatorie e hanno riscontrato livelli aumentati di IL6R in individui con LC (N=19) rispetto a CC (N=13) e controlli non infetti (N=13), utilizzando entrambi ed ELISA e un test di scoperta su meso-scala (MSD) a 3-6 mesi e >6 mesi dopo l'infezione da COVID-19.

Questi risultati supportano il legame tra infiammazione cronica e PCC e suggeriscono che il percorso JAK-STAT e le citochine proinfiammatorie tra cui IL-2, IL-4, IL-6 e IFN-gamma svolgono potenzialmente un ruolo nella patologia del PCC e potrebbero essere un obiettivo ragionevole per la modulazione della malattia.

Abrocitinib è una piccola molecola biodisponibile per via orale che inibisce selettivamente JAK1 bloccando il sito di legame dell'ATP. Abrocitinib ha un elevato grado di selettività nei confronti di altre chinasi nel genoma umano: selettività 28 volte rispetto a JAK2, >340 volte rispetto a JAK3 e 43 volte rispetto a TYK2, nonché un buon profilo di selettività rispetto allo spettro più ampio di chinasi umane. La famiglia delle Janus chinasi (JAK) comprende JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2, che sono tirosin chinasi citoplasmatiche che mediano la trasduzione del segnale tramite i recettori delle citochine di tipo 1 e di tipo 2 critici per la differenziazione, l'attivazione, la proliferazione, la sopravvivenza e la funzione dei leucociti. JAK1 si accoppia con JAK3 per mediare la segnalazione delle citochine γ-comuni e anche con JAK2 e/o TYK2 per trasmettere i segnali di citochine importanti nell'infiammazione e nelle risposte immunitarie tra cui IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-22 , IL-31, TSLP, IFNγ e IFNα.