Toto je studie pro nehospitalizované dospělé účastníky s příznaky těžké únavy z post-Covidova stavu (PCC). Posoudíme, jak dobře studijní lék Abrocitinib funguje, jeho bezpečnost a jak dobře je snášenlivost ve srovnání s placebem. (CLEAR-LC)

Abrocitinib, malá molekula, která selektivně inhibuje JAK1 a několik prozánětlivých cytokinů JAK1-interleukin (IL)-4, IL-6, IL-13 a interferon, se zkoumá jako perorální léčba PCC.

Neexistuje žádná specifická nemoc modifikující léčba pro post-COVID stav (PCC), stav spektra chronických stavů s nástupem ≥ 3 měsíce po akutní infekci SARS-CoV-2. Ačkoli přesná etiologie PCC nebyla dosud objasněna, údaje naznačují, že zvýšení aktivity prozánětlivých drah včetně dráhy JAK-STAT může přispívat k PCC. Abrocitinib, který inhibuje JAK1, čímž ovlivňuje signální dráhu JAK-STAT, může řešit toto zvýšení prozánětlivých drah u PCC. S cílem dále přispět k vědeckému souboru znalostí o PCC je účelem této studie zhodnotit účinek abrocitinibu na klíčové symptomy, zánětlivé markery a bezpečnost abrocitinibu u nehospitalizovaných, těžce symptomatických dospělých účastníků s PCC.

Někteří lidé, kteří byli infikováni virem, který způsobuje COVID-19, mohou pociťovat dlouhodobé účinky své infekce. Tyto dlouhodobé účinky a osoby, kterých se to týká, se nazývají mnoha různými názvy, včetně dlouhodobých stavů COVID a Post-COVID (PCC), Post-akutní COVID-19, Post COVID-19 projevy, Dlouhodobé účinky COVID-19, Post COVID- 19 syndrom a Long Haulers2-4. CDC, WHO a Mezinárodní klasifikace nemocí, desátá verze (ICD 10) označují tuto nemoc jako PCC. Vzhledem k tomu, že se k popisu tohoto stavu používá více termínů, byl pro použití v této studii zvolen termín PCC, protože PCC je termín používaný pro kód ICD10 pro tento stav. Příznaky PCC mohou zahrnovat širokou škálu přetrvávajících zdravotních problémů, které mohou trvat týdny, měsíce nebo roky. Každý, kdo byl infikován SARS-CoV-2, může zaznamenat symptomy PCC, ačkoli PCC je častější u lidí, kteří měli závažné onemocnění COVID-19. V současné době neexistuje žádná schválená farmakologická terapie pro léčbu PCC a poskytovatelé zdravotní péče používají k léčbě symptomů PCC přístup zaměřený na pacienta. Tento přístup také zahrnuje multidisciplinární tým a management symptomů pro léčbu PCC. Příznaky PCC se široce liší a mohou být přisuzovány různým základním patofyziologickým procesům. Výzkumníci pracují na charakterizaci a rozlišení různých možných etiologií, jako je virová perzistence, imunitní dysregulace, autoimunita, poškození orgánů a další potenciální příčiny.

Ačkoli se standardizované definice případů stále vyvíjejí, PCC lze považovat za nedostatečný návrat k obvyklému zdravotnímu stavu po akutním onemocnění COVID-19, včetně rozvoje nových nebo opakujících se symptomů nebo odmaskování či zhoršení již existujícího stavu4,8,9 . Příznaky se mohou u jednotlivců lišit s různými vzory nástupu, jako jsou přetrvávající příznaky začínající v době akutního onemocnění COVID-19 nebo nový nástup příznaků po ústupu akutního onemocnění nebo vývoj příznaků z přetrvávajících na nové v průběhu času.

Některé prezentace mohou sdílet podobnosti s jinými postinfekčními syndromy, jako je myalgická encefalomyelitida/chronický únavový syndrom (ME/CFS), syndrom posturální ortostatické tachykardie (POTS) a další formy dysautonomie nebo syndrom aktivace žírných buněk (MCAS). Některé z těchto typů stavů byly také hlášeny u pacientů po těžkém akutním respiračním syndromu (SARS) a blízkovýchodním respiračním syndromu (MES), dvou dalších život ohrožujících onemocněních způsobených koronavirovými infekcemi.

U lidí s různým stupněm onemocnění akutní infekcí SARS-CoV-2, včetně pacientů, kteří měli mírnou nebo asymptomatickou infekci SARS-CoV-2, se může objevit celá řada dalších nových nebo probíhajících symptomů a klinických nálezů. Tyto účinky se mohou překrývat s multiorgánovými komplikacemi nebo s účinky léčby či hospitalizace. Tato kategorie je heterogenní, protože může zahrnovat pacienty, kteří mají klinicky důležité, ale špatně pochopené symptomy (např. potíže s myšlením nebo soustředěním, nevolnost po námaze), které mohou být trvalé nebo intermitentní po počáteční akutní infekci SARS-CoV-24. Běžně hlášené příznaky zahrnují dušnost, únavu, problémy s čichem/chutí, toleranci cvičení, bolesti hlavy, bušení srdce, neurologické potíže, bolest na hrudi, periferní neuropatii, nevolnost/zvracení, migrény, problémy s pamětí, závratě, GERD/reflux, anosomie, zvonění uši, hemoptýza a halucinace.

Únava je častým příznakem pozorovaným u 85 % pacientů s PCC a byla identifikována jako příznak pro vývoj definice PCC. Únava spojená s PCC, která může pokračovat po akutní infekci nebo se může projevit po zotavení z počáteční infekce, vážně zhoršuje kvalitu života ve srovnání s běžnou populací, revmatoidní artritidou (RA) a chronickou obstrukční plicní nemocí (COPD).

Únava související s PCC je podobná symptomům, které zažívají lidé s ME/CFS a klinické údaje naznačují, že obojí může být zprostředkováno rozdílnou regulací imunitních buněk. Analýza proteomu imunitních buněk pacientů s PCC a ME/CFS ukázala překrývání proteinových shluků v imunitních funkcích včetně zvýšení CD4 (buňky sekretující IL-2, IL-4 a IL-6), což naznačuje podobnou imunitní patofyziologii (Peppercorn et al.) . Podobně je zánět spojen s únavou u zánětlivých revmatických onemocnění včetně revmatoidní artritidy (RA). Terapie inhibitory JAK1 byly klinicky účinné při snižování únavy u pacientů s RA. Upadacitinib, inhibitor JAK1, prokázal klinicky významné snížení únavy, jak bylo měřeno pomocí funkčního hodnocení terapie chronického onemocnění (FACIT)-Fatigue scale u RA, psoriatické artritidy, ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby, která je zahrnuta v USPI pod těmito indikacemi .

Únava, příznak mnoha chronických onemocnění, včetně rakoviny, se měří pomocí výsledkové stupnice pacientů. FACIT-Fatigue scale je mezinárodně používaný a ověřený nástroj pro hodnocení únavy u rakoviny a řady dalších onemocnění. Škála obsahuje 13 položek pomocí 5bodové Likertovy škály s celkovým rozsahem skóre 0 až 52 s nižším skóre indikujícím závažnější únavu. Klinicky významná únava je definována jako skóre FACIT-Fatigue ≤ 30 (o více než 1 směrodatnou odchylku nižší než průměrné skóre únavy v obecné populaci) pro únavu související s rakovinou18. Studie hodnotící únavu u PCC také použily stupnici FACIT-Fatigue s použitím skóre cutoff únavy související s rakovinou pro klinicky významnou únavu.

Několik studií identifikovalo markery imunitního systému, které jsou modulovány v PCC a mohou přispívat k etiologii onemocnění. Klein et al zjistili významný nárůst nekonvenčních monocytů, dvojitě negativních B-buněk a CD4+ T-buněk v populaci PCC ve srovnání se zdravými populacemi a populacemi dříve infikovanými COVID bez PCC. Po stimulaci CD4+ buňky od účastníků s PCC vykazovaly významně vyšší hladiny IL-2, IL-4 a IL-620. V několika studiích bylo také pozorováno zvýšení IL-6 u účastníků PCC. Navíc účastníci s akutní infekcí a PCC se symptomatickým onemocněním vykazovali zvýšenou sekreci IFN-gama s následným poklesem korelujícím s ústupem symptomů.

Výzkumný tým v BIDMC publikoval údaje, které dále podporují roli zvýšených prozánětlivých markerů v PCC. Bylo pozorováno významné zvýšení drah signatur vrozených imunitních buněk pro monocyty, makrofágy, neutrofily a dendritické buňky; signatury komplementové a koagulační kaskády; a prozánětlivé dráhy, včetně IL6, IL8, IL10, IL12, IL17, JAK_STAT, interferonové dráhy, signatury virových infekcí a dráhy spojené s autoimunitními onemocněními. Byla také pozorována zvýšená metabolická aktivita ve skupině s dlouhým COVID (LC) ve srovnání s rekonvalescentní kontrolní skupinou (CC) ve srovnání se skupinami s CC (n=25) 3-6 měsíců po infekci COVID-19 u PBMC, v souladu s předchozími zprávami. Mezi CC a neinfikovanými kontrolami nebyly pozorovány žádné rozdíly v těchto drahách. Další dráhy byly downregulovány ve skupině LC ve srovnání se skupinou CC, včetně zpracování RNA, ribozomové a spliceosomové signalizace. Nálezy byly validovány v nezávislé kohortě vyhodnocením plazmatických hladin prozánětlivých cytokinů a chemokinů a zjistily se zvýšené hladiny IL6R u jedinců s LC (N=19) ve srovnání s CC (N=13) a neinfikovaných kontrol (N=13), za použití obou a ELISA a test meso-scale discovery (MSD) 3-6 měsíců a >6 měsíců po infekci COVID-19.

Tato zjištění podporují souvislost mezi chronickým zánětem a PCC a naznačují, že dráha JAK-STAT a prozánětlivé cytokiny včetně IL-2, IL-4, IL-6 a IFN-gama mohou potenciálně hrát roli v patologii PCC a mohou být rozumný cíl pro modulaci onemocnění.

Abrocitinib je orálně biologicky dostupná malá molekula, která selektivně inhibuje JAK1 blokováním vazebného místa ATP. Abrocitinib má vysoký stupeň selektivity vůči jiným kinázám v lidském genomu: 28násobnou selektivitu oproti JAK2, >340násobnou selektivitu oproti JAK3 a 43násobnou selektivitu oproti TYK2 a také dobrý profil selektivity vůči širšímu spektru lidských kináz. Rodina Janus kináz (JAK) zahrnuje JAK1, JAK2, JAK3 a TYK2, což jsou cytoplazmatické tyrosinkinázy, které zprostředkovávají signální transdukci prostřednictvím cytokinových receptorů typu 1 a typu 2 kritických pro diferenciaci, aktivaci, proliferaci, přežití a funkci leukocytů. JAK1 se páruje s JAK3 pro zprostředkování signalizace γ-běžných cytokinů a také s JAK2 a/nebo TYK2 pro přenos signálů cytokinů důležitých při zánětu a imunitních reakcích včetně IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-22 IL-31, TSLP, IFNy a IFNa.