Это исследование для негоспитализированных взрослых участников с симптомами сильной усталости в результате постковидного состояния (PCC). Мы оценим, насколько хорошо работает исследуемый препарат аброцитиниб, его безопасность и насколько хорошо он переносится по сравнению с плацебо. (CLEAR-LC)

Аброцитиниб, небольшая молекула, которая избирательно ингибирует JAK1 и несколько провоспалительных цитокинов JAK1 — интерлейкина (IL)-4, IL-6, IL-13 и интерферона, исследуется в качестве перорального средства для лечения PCC.

Не существует специфического лечения, модифицирующего заболевание, для постковидного состояния (ПКК), состояния спектра хронических состояний, которое начинается через ≥ 3 месяцев после острой инфекции SARS-CoV-2. Хотя точная этиология PCC еще не выяснена, данные свидетельствуют о том, что увеличение активности провоспалительных путей, включая путь JAK-STAT, может способствовать развитию PCC. Аброцитиниб, который ингибирует JAK1, влияя, таким образом, на сигнальный путь JAK-STAT, может решить проблему увеличения количества провоспалительных путей при PCC. Чтобы внести дальнейший вклад в научные знания о PCC, цель этого исследования — оценить влияние аброцитиниба на ключевые симптомы, маркеры воспаления и безопасность аброцитиниба у негоспитализированных взрослых участников с тяжелыми симптомами PCC.

Некоторые люди, инфицированные вирусом, вызывающим COVID-19, могут испытывать долгосрочные последствия заражения. Эти долгосрочные последствия и те, кто пострадал, называются по-разному, в том числе длительные состояния COVID и пост-COVID (PCC), пост-острый COVID-19, проявления после COVID-19, долгосрочные эффекты COVID-19, пост-COVID-19. синдром 19 и дальнобойщики 2-4. CDC, ВОЗ и Международная классификация болезней, десятая версия (МКБ 10) называют это заболевание PCC. Учитывая, что для описания этого состояния используется множество терминов, для использования в этом исследовании был выбран термин PCC, поскольку PCC — это термин, используемый для кода МКБ10 для этого состояния. Симптомы PCC могут включать широкий спектр постоянных проблем со здоровьем, которые могут длиться неделями, месяцами или годами. Любой, кто был инфицирован SARS-CoV-2, может испытывать симптомы PCC, хотя PCC чаще встречается у людей, перенесших тяжелое заболевание COVID-19. В настоящее время не существует одобренной фармакологической терапии для лечения PCC, и медицинские работники используют ориентированный на пациента подход для лечения симптомов PCC. Подход также включает в себя мультидисциплинарную команду и управление симптомами для лечения PCC. Симптомы PCC широко варьируются и могут быть связаны с различными основными патофизиологическими процессами. Исследователи работают над характеристикой и дифференциацией множества возможных этиологий, таких как персистенция вируса, нарушение регуляции иммунитета, аутоиммунитет, повреждение органов и другие потенциальные причины.

Хотя стандартизированные определения случаев все еще разрабатываются, PCC можно рассматривать как отсутствие возврата к обычному состоянию здоровья после острого заболевания COVID-19, включая развитие новых или рецидивирующих симптомов или раскрытие или ухудшение ранее существовавшего состояния4,8,9 . Симптомы могут различаться у разных людей с разным характером начала, например, стойкие симптомы, начинающиеся во время острого заболевания COVID-19, или новое появление симптомов после ремиссии острого заболевания или эволюция симптомов от постоянных к новым с течением времени.

Некоторые проявления могут иметь сходство с другими постинфекционными синдромами, такими как миалгический энцефаломиелит/синдром хронической усталости (ME/CFS), синдром постуральной ортостатической тахикардии (POTS) и другие формы дизавтономии или синдром активации тучных клеток (MCAS). Некоторые из этих типов состояний также были зарегистрированы у пациентов после тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС) и ближневосточного респираторного синдрома (MES) — двух других опасных для жизни заболеваний, возникших в результате коронавирусной инфекции.

У людей с разной степенью заболевания острой инфекцией SARS-CoV-2, включая пациентов, перенесших легкую или бессимптомную инфекцию SARS-CoV-2, может возникнуть широкий спектр других новых или продолжающихся симптомов и клинических проявлений. Эти эффекты могут перекрываться с полиорганными осложнениями или эффектами лечения или госпитализации. Эта категория неоднородна, поскольку в нее могут входить пациенты с клинически важными, но плохо понятыми симптомами (например, трудности с мышлением или концентрацией внимания, недомогание после физических нагрузок), которые могут быть постоянными или периодически возникающими после первоначальной острой инфекции SARS-CoV-24. Часто сообщаемые симптомы включают одышку, утомляемость, проблемы с обонянием/вкусом, толерантность к физической нагрузке, головные боли, сердцебиение, неврологические жалобы, боль в груди, периферическую невропатию, тошноту/рвоту, мигрень, проблемы с памятью, головокружение, ГЭРБ/рефлюкс, аносомию, звон. уши, кровохарканье и галлюцинации.

Утомляемость является распространенным симптомом, наблюдаемым у 85% пациентов с ПКК, и была идентифицирована как симптом для разработки определения ПКК. Усталость, связанная с PCC, которая может продолжаться после острой инфекции или может проявляться после выздоровления от первоначальной инфекции, серьезно ухудшает качество жизни по сравнению с общей популяцией, ревматоидным артритом (РА) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Усталость, связанная с PCC, аналогична симптомам, которые испытывают люди с ME/CFS, и клинические данные показывают, что оба могут быть опосредованы дифференциальной регуляцией иммунных клеток. Анализ протеома иммунных клеток пациентов с PCC и ME/CFS показал перекрытие белковых кластеров в иммунных функциях, включая увеличение CD4 (клеток, секретирующих IL-2, IL-4 и IL-6), что указывает на сходную иммунную патофизиологию (Peppercorn et al.) . Аналогичным образом, воспаление связано с усталостью при воспалительных ревматических заболеваниях, включая ревматоидный артрит (РА). Терапия ингибиторами JAK1 оказалась клинически эффективной в снижении утомляемости у пациентов с РА. Упадацитиниб, ингибитор JAK1, продемонстрировал клинически значимое снижение утомляемости, измеренное по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний (FACIT) при РА, псориатическом артрите, язвенном колите и болезни Крона, которая включена в USPI по этим показаниям. .

Усталость, симптом многих хронических заболеваний, включая рак, измеряется с использованием шкалы результатов отчетов пациентов. Шкала FACIT-Fatigue — это используемый во всем мире и проверенный инструмент для оценки усталости при раке и ряде других заболеваний. Шкала состоит из 13 пунктов по 5-балльной шкале Лайкерта с общим диапазоном баллов от 0 до 52, причем более низкий балл указывает на более сильную усталость. Клинически значимая усталость определяется как показатель усталости по FACIT ≤ 30 (более чем на 1 стандартное отклонение ниже среднего показателя усталости среди населения в целом) для усталости, связанной с раком18. В исследованиях по оценке утомляемости при PCC также использовалась шкала FACIT-Fatigue с использованием порогового показателя утомляемости, связанной с раком, для клинически значимой утомляемости.

В нескольких исследованиях были выявлены маркеры иммунной системы, которые модулируются при PCC и могут способствовать этиологии заболевания. Кляйн и др. обнаружили значительное увеличение количества нетрадиционных моноцитов, дважды отрицательных B-клеток и CD4+ Т-клеток в популяции PCC по сравнению со здоровыми и ранее инфицированными COVID популяциями PCC. После стимуляции клетки CD4+ участников с PCC показали значительно более высокие уровни IL-2, IL-4 и IL-620. Увеличение уровня IL-6 у участников PCC также наблюдалось в нескольких исследованиях. Кроме того, у участников с острой инфекцией и PCC с симптоматическим заболеванием наблюдалась повышенная секреция IFN-гамма с последующим снижением, коррелирующим с разрешением симптомов.

Исследовательская группа BIDMC опубликовала данные, еще раз подтверждающие роль повышенного уровня провоспалительных маркеров при PCC. Наблюдалось значительное увеличение путей сигнатур врожденных иммунных клеток для моноцитов, макрофагов, нейтрофилов и дендритных клеток; сигнатуры каскадов комплемента и коагуляции; и провоспалительные пути, включая IL6, IL8, IL10, IL12, IL17, JAK_STAT, пути интерферона, признаки вирусных инфекций и пути, связанные с аутоиммунными заболеваниями. Также наблюдалась повышенная метаболическая активность в группе с длительным течением COVID (LC) по сравнению с контрольной группой выздоравливающих (CC) по сравнению с группами CC (n = 25) через 3-6 месяцев после заражения COVID-19 в РВМС, что согласуется с предыдущими отчетами. Никаких различий в этих путях не наблюдалось между CC и неинфицированным контролем. Дополнительные пути были подавлены в группе LC по сравнению с группой CC, включая процессинг РНК, передачу сигналов рибосом и сплайсосом. Результаты были подтверждены в независимой когорте путем оценки уровней провоспалительных цитокинов и хемокинов в плазме и обнаружили повышенные уровни IL6R у лиц с ЦП (N=19) по сравнению с CC (N=13) и неинфицированными контрольными группами (N=13), используя как и ELISA и анализ мезомасштабного обнаружения (MSD) через 3–6 месяцев и >6 месяцев после заражения COVID-19.

Эти данные подтверждают связь между хроническим воспалением и PCC и позволяют предположить, что путь JAK-STAT и провоспалительные цитокины, включая IL-2, IL-4, IL-6 и IFN-гамма, потенциально играют роль в патологии PCC и могут быть разумная цель для модуляции заболевания.

Аброцитиниб представляет собой биодоступную при пероральном приеме небольшую молекулу, которая избирательно ингибирует JAK1, блокируя сайт связывания АТФ. Аброцитиниб обладает высокой степенью селективности в отношении других киназ в геноме человека: 28-кратная селективность в отношении JAK2, >340-кратная селективность в отношении JAK3 и 43-кратная селективность в отношении TYK2, а также хороший профиль селективности в отношении более широкого спектра человеческих киназ. Семейство Янус-киназ (JAK) включает JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, которые представляют собой цитоплазматические тирозинкиназы, которые опосредуют передачу сигнала через рецепторы цитокинов типа 1 и типа 2, имеющие решающее значение для дифференцировки, активации, пролиферации, выживания и функционирования лейкоцитов. JAK1 соединяется с JAK3, чтобы опосредовать передачу сигналов γ-общих цитокинов, а также с JAK2 и/или TYK2 для передачи сигналов цитокинов, важных при воспалении и иммунных ответах, включая IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-22. , IL-31, TSLP, IFNγ и IFNα.