Dette er en undersøgelse for ikke-hospitaliserede voksne deltagere med symptomer på svær træthed fra post-covid tilstand (PCC). Vi vil vurdere, hvor godt undersøgelseslægemidlet Abrocitinib, virker, dets sikkerhed, og hvor godt det er tolerabilitet sammenlignet med placebo. (CLEAR-LC)

Abrocitinib, et lille molekyle, der selektivt hæmmer JAK1 og flere JAK1 proinflammatoriske cytokiner-interleukin (IL)-4, IL-6, IL-13 og interferon, undersøges som en oral behandling af PCC.

Der er ingen specifik sygdomsmodificerende behandling for Post-COVID Condition (PCC), en tilstand af et spektrum af kroniske tilstande med debut ≥ 3 måneder efter akut SARS-CoV-2-infektion. Selvom den præcise ætiologi af PCC endnu ikke er blevet belyst, tyder data på, at en stigning i aktiviteten af ​​proinflammatoriske veje inklusive JAK-STAT-vejen kan bidrage til PCC. Abrocitinib, som hæmmer JAK1 og dermed påvirker JAK-STAT-signalvejen, kan adressere denne stigning i proinflammatoriske veje i PCC. For yderligere at bidrage til den videnskabelige viden om PCC, er formålet med denne undersøgelse at evaluere effekten på nøglesymptomer, inflammatoriske markører og sikkerhed af abrocitinib hos ikke-indlagte, svært symptomatiske, voksne deltagere med PCC.

Nogle mennesker, der er blevet inficeret med den virus, der forårsager COVID-19, kan opleve langsigtede virkninger af deres infektion. Disse langsigtede virkninger og de berørte kaldes mange forskellige navne, herunder lange COVID- og Post-COVID-tilstande (PCC), Post-akut COVID-19, Post COVID-19-manifestationer, Langsigtede COVID-19-effekter, Post COVID- 19 syndrom og Long Haulers2-4. CDC, WHO og International Classification of Diseases, tiende version (ICD 10) omtaler denne sygdom som PCC. Da der bruges flere termer til at beskrive denne tilstand, blev udtrykket PCC valgt til brug i denne undersøgelse, da PCC er det udtryk, der bruges til ICD10-koden for tilstanden. PCC-symptomer kan omfatte en bred vifte af igangværende helbredsproblemer, der kan vare uger, måneder eller år. Enhver, der er blevet inficeret med SARS-CoV-2, kan opleve PCC-symptomer, selvom PCC er mere almindelig hos mennesker, der har haft alvorlig COVID-19-sygdom. I øjeblikket er der ingen godkendt farmakologisk behandling til behandling af PCC, og sundhedsudbydere bruger en patientcentreret tilgang til behandling af PCC-symptomer. Tilgangen omfatter også et tværfagligt team og symptomhåndtering til behandling af PCC. PCC-symptomer varierer meget og kan tilskrives forskellige underliggende patofysiologiske processer. Forskere arbejder på at karakterisere og differentiere de mange mulige ætiologier, såsom viral persistens, immun dysregulering, autoimmunitet, organskader og andre potentielle årsager.

Selvom standardiserede tilfældesdefinitioner stadig er under udvikling, kan PCC betragtes som en manglende tilbagevenden til en normal helbredstilstand efter akut COVID-19 sygdom, herunder udvikling af nye eller tilbagevendende symptomer eller afsløring eller forværring af en allerede eksisterende tilstand4,8,9 . Symptomerne kan variere mellem individer med forskellige debutmønstre, såsom vedvarende symptomer, der begynder på tidspunktet for akut COVID-19 sygdom eller nyopstået symptomer efter remission af akut sygdom eller udvikling af symptomer fra vedvarende til nye symptomer over tid.

Nogle præsentationer kan dele ligheder med andre post-infektiøse syndromer, såsom myalgisk encephalomyelitis/kronisk træthedssyndrom (ME/CFS), posturalt ortostatisk takykardisyndrom (POTS) og andre former for dysautonomi eller mastcelleaktiveringssyndrom (MCAS). Nogle af disse typer tilstande blev også rapporteret hos patienter efter alvorligt akut respiratorisk syndrom (SARS) og Mellemøsten respiratorisk syndrom (MES), to andre livstruende sygdomme som følge af coronavirus-infektioner.

En lang række andre nye eller igangværende symptomer og kliniske fund kan forekomme hos personer med varierende grader af sygdom fra akut SARS-CoV-2-infektion, herunder patienter, der har haft mild eller asymptomatisk SARS-CoV-2-infektion. Disse virkninger kan overlappe med multiorgankomplikationer eller med virkninger af behandling eller hospitalsindlæggelse. Denne kategori er heterogen, da den kan omfatte patienter, som har klinisk vigtige, men dårligt forståede symptomer (f.eks. tænke- eller koncentrationsbesvær, post-anstrengelsesmæssig utilpashed), som kan være vedvarende eller intermitterende efter indledende akut infektion med SARS-CoV-24. Almindelige rapporterede symptomer omfatter åndenød, træthed, lugt-/smagsproblemer, træningstolerance, hovedpine, hjertebanken, neurologiske lidelser, brystsmerter, perifer neuropati, kvalme/opkastning, migræne, hukommelsesproblemer, svimmelhed, GERD/refluks, anosomi, ringetoner ørerne, hæmoptyse og hallucinationer.

Træthed er et almindeligt symptom observeret hos 85 % af patienter med PCC og er blevet identificeret som symptom for udviklingen af ​​en definition af PCC. PCC-associeret træthed, som kan fortsætte efter akut infektion eller kan forekomme efter bedring fra den indledende infektion, forringer alvorligt livskvaliteten sammenlignet med den generelle befolkning, reumatoid arthritis (RA) og kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL).

PCC-relateret træthed ligner symptomer oplevet af mennesker med ME/CFS, og kliniske data tyder på, at begge kan være medieret af differentiel regulering af immunceller. Immuncelleproteomanalyse af patienter med PCC og ME/CFS viste overlapning af proteinklynger i immunfunktioner, herunder en stigning i CD4 (IL-2-, IL-4- og IL-6-udskillende celler), hvilket tyder på lignende immunpatofysiologi (Peppercorn et al.) . På samme måde er inflammation forbundet med træthed ved inflammatoriske gigtsygdomme, herunder leddegigt (RA). JAK1-hæmmerbehandlinger har været klinisk effektive til at reducere træthed hos RA-patienter. Upadacitinib, en JAK1-hæmmer, viste en klinisk betydningsfuld reduktion i træthed målt ved funktionel vurdering af kronisk sygdomsterapi (FACIT)-træthedsskala ved RA, psoriasisgigt, colitis ulcerosa og Crohns sygdom, som er inkluderet i USPI under disse indikationer .

Træthed, et symptom i mange kroniske sygdomme, herunder kræft, måles ved hjælp af en patientrapport udfaldsskala. FACIT-Fatigue scale er et internationalt brugt og valideret værktøj til at vurdere træthed ved kræft og en række andre sygdomme. Skalaen indeholder 13 punkter ved hjælp af en 5-punkts Likert-skala med et samlet scoreområde fra 0 til 52 med en lavere score, der indikerer mere alvorlig træthed. Klinisk signifikant træthed er defineret som en FACIT-træthedsscore på ≤ 30 (mere end 1 standardafvigelse lavere end gennemsnitlig træthedsscore i den generelle befolkning) for cancerrelateret træthed18. Undersøgelser, der evaluerer træthed i PCC, har også brugt FACIT-træthedsskalaen ved hjælp af den cancerrelaterede træthedsscore for klinisk signifikant træthed.

Adskillige undersøgelser har identificeret immunsystemmarkører, der moduleres i PCC og kan bidrage til sygdommens ætiologi. Klein et al fandt signifikante stigninger i ikke-konventionelle monocytter, dobbeltnegative B-celler og CD4+ T-celler i PCC-populationen sammenlignet med raske og tidligere COVID-inficerede uden PCC-populationer. Efter stimulering viste CD4+-celler fra deltagere med PCC signifikant højere niveauer af IL-2, IL-4 og IL-620. Stigninger i IL-6 hos PCC-deltagere er også blevet observeret i flere undersøgelser. Derudover viste deltagere med akut infektion og PCC med symptomatisk sygdom øget sekretion af IFN-gamma med et efterfølgende fald korreleret med opløsning af symptomer.

Forskerholdet ved BIDMC har offentliggjort data, der yderligere understøtter rollen af ​​øgede proinflammatoriske markører i PCC. Signifikant stigning i pathways for medfødte immuncellesignaturer for monocytter, makrofager, neutrofiler og dendritiske celler blev observeret; komplement- og koagulationskaskadesignaturer; og proinflammatoriske veje, herunder IL6, IL8, IL10, IL12, IL17, JAK_STAT, interferonveje, signaturer af virale infektioner og veje forbundet med autoimmune sygdomme. Øget metabolisk aktivitet i den lange COVID (LC) gruppe sammenlignet med rekonvalescent kontrolgruppen (CC) sammenlignet med CC (n=25) grupper 3-6 måneder efter COVID-19 infektion i PBMC blev også observeret, i overensstemmelse med tidligere rapporter. Ingen forskelle i disse veje blev observeret mellem CC og uinficerede kontroller. Yderligere veje blev nedreguleret i LC-gruppen sammenlignet med CC-gruppen, herunder RNA-behandling, ribosom- og spliceosom-signalering. Resultaterne blev valideret i en uafhængig kohorte ved at evaluere plasmaniveauer af proinflammatoriske cytokiner og kemokiner og fandt øgede niveauer af IL6R hos individer med LC (N=19) sammenlignet med CC (N=13) og uinficerede kontroller (N=13), ved brug af begge og ELISA og en meso-scale discovery (MSD) assay 3-6 måneder og >6 måneder efter COVID-19-infektion.

Disse fund understøtter sammenhængen mellem kronisk inflammation og PCC og antyder, at JAK-STAT-vejen og proinflammatoriske cytokiner, herunder IL-2, IL-4, IL-6 og IFN-gamma, potentielt spiller en rolle i PCC-patologien og kan være en rimeligt mål for modulering af sygdommen.

Abrocitinib er et oralt biotilgængeligt lille molekyle, der selektivt hæmmer JAK1 ved at blokere ATP-bindingsstedet. Abrocitinib har en høj grad af selektivitet over for andre kinaser i det humane genom: 28 gange selektivitet over JAK2, >340 gange over JAK3 og 43 gange over TYK2 samt en god selektivitetsprofil over det bredere udvalg af humane kinaser. Janus kinase (JAK) familien inkluderer JAK1, JAK2, JAK3 og TYK2, som er cytoplasmatiske tyrosinkinaser, der medierer signaltransduktion via Type 1 og Type 2 cytokinreceptorer, der er kritiske for leukocytdifferentiering, aktivering, proliferation, overlevelse og funktion. JAK1 parrer sig med JAK3 for at mediere signalering af γ-fælles cytokiner og også med JAK2 og eller TYK2 for at transmittere signalerne fra cytokiner, der er vigtige for inflammation og immunresponser, herunder IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-22 IL-31, TSLP, IFNy og IFNa.