これは、新型コロナウイルス感染症後の症状（PCC）による重度の疲労の症状がある、入院していない成人参加者を対象とした研究です。研究薬アブロシチニブの効果、安全性、プラセボと比較した場合の忍容性を評価します。 (CLEAR-LC)

JAK1 およびいくつかの JAK1 炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン (IL)-4、IL-6、IL-13、およびインターフェロンを選択的に阻害する小分子であるアブロシチニブは、PCC の経口治療として研究されています。

急性 SARS-CoV-2 感染後 3 か月以上経過して発症する一連の慢性疾患である Post-COVID 状態 (PCC) に対する特定の疾患を修正する治療法はありません。 PCC の正確な病因はまだ解明されていませんが、JAK-STAT 経路を含む炎症誘発性経路の活性の増加が PCC に寄与する可能性があることをデータが示唆しています。 JAK1を阻害するアブロシチニブは、JAK-STATシグナル伝達経路に影響を与え、PCCにおける炎症誘発性経路の増加に対処する可能性があります。 PCC に関する科学的知識体系にさらに貢献するために、この研究の目的は、入院していない重篤な症状を有する成人 PCC 参加者を対象に、主要な症状、炎症マーカーに対するアブロシチニブの効果、および安全性を評価することです。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の原因となるウイルスに感染した人の中には、感染による長期的な影響を経験する人もいます。 これらの長期的な影響と影響を受けるものは、長期にわたる新型コロナウイルス感染症および新型コロナウイルス感染症後の状態（PCC）、急性期の新型コロナウイルス感染症後（Post-acute COVID-19）、新型コロナウイルス感染症後の症状発現、長期的な新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の影響、新型コロナウイルス感染症後（Post COVID-19）など、さまざまな名前で呼ばれています。 19 シンドローム、ロングハウラーズ 2-4。 CDC、WHO、および国際疾病分類第 10 版 (ICD 10) では、この病気を PCC と呼んでいます。 この状態を説明するために複数の用語が使用されることを考慮すると、PCC はこの状態の ICD10 コードに使用される用語であるため、この研究で使用するために PCC という用語が選択されました。 PCC の症状には、数週間、数か月、または数年にわたって続く可能性がある、進行中のさまざまな健康上の問題が含まれる場合があります。 SARS-CoV-2 に感染したことのある人は誰でも PCC 症状を経験する可能性がありますが、PCC は重度の COVID-19 疾患を患った人によく見られます。 現在、PCC の治療に承認された薬物療法はなく、医療提供者は PCC 症状の治療に患者中心のアプローチを使用しています。 このアプローチには、PCC の治療のための学際的なチームと症状管理も含まれます。 PCC の症状は多岐にわたり、根底にあるさまざまな病態生理学的プロセスに起因する可能性があります。 研究者らは、ウイルスの存続、免疫調節不全、自己免疫、臓器損傷、その他の潜在的な原因など、考えられる複数の病因を特徴づけ、区別することに取り組んでいます。

標準化された症例の定義はまだ開発中ですが、PCC は、新規または再発の症状の発現、または既存の状態の隠蔽または悪化を含む、急性の COVID-19 疾患の後に通常の健康状態に戻れない状態と見なすことができます 4,8,9 。 症状は、新型コロナウイルス感染症の急性発病時に始まる持続的な症状、急性疾患の寛解後に新たに症状が発症する、または時間の経過とともに持続性から新たな症状に症状が進展するなど、発症パターンが異なる場合があり、個人によって異なります。

一部の症状は、筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群 (ME/CFS)、体位起立性頻脈症候群 (POTS) および他の形態の自律神経失調症、またはマスト細胞活性化症候群 (MCAS) などの他の感染後症候群と類似点を共有する場合があります。 これらの種類の症状の一部は、コロナウイルス感染に起因する他の生命を脅かす疾患である重症急性呼吸器症候群（SARS）および中東呼吸器症候群（MES）後の患者でも報告されています。

軽度または無症候性の SARS-CoV-2 感染症を患った患者を含む、急性 SARS-CoV-2 感染症によるさまざまな程度の病気を患っている人々では、その他の幅広い新規または進行中の症状や臨床所見が発生する可能性があります。 これらの影響は、多臓器合併症、または治療や入院の影響と重複する可能性があります。 このカテゴリーには、SARS-CoV-24による最初の急性感染後に持続的または断続的に続く可能性がある、臨床的に重要であるが十分に理解されていない症状（例：思考力や集中力の低下、労作後の倦怠感）を有する患者が含まれる可能性があるため、不均一である。 一般的に報告される症状には、息切れ、疲労、嗅覚/味覚の問題、運動耐容能、頭痛、動悸、神経系の訴え、胸痛、末梢神経障害、吐き気/嘔吐、片頭痛、記憶障害、めまい、胃食道逆流症/逆流、嗅覚障害、耳鳴りなどがあります。耳、喀血、幻覚。

疲労は、PCC 患者の 85% で観察される一般的な症状であり、PCC の定義を策定するための症状として特定されています。 PCCに関連した疲労は、急性感染後に継続することもあれば、最初の感染から回復した後に現れることもあり、一般の人、関節リウマチ（RA）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）と比較して、生活の質を著しく損ないます。

PCC 関連の疲労は、ME/CFS 患者が経験する症状に似ており、臨床データは、両方が免疫細胞の異なる制御によって媒介される可能性を示唆しています。 PCCおよびME/CFS患者の免疫細胞プロテオーム解析では、CD4（IL-2、IL-4、およびIL-6分泌細胞）の増加を含む免疫機能におけるタンパク質クラスターの重複が示され、同様の免疫病態生理学が示唆されている（Peppercorn et al） 。 同様に、関節リウマチ（RA）を含む炎症性リウマチ性疾患では、炎症が疲労と関連しています。 JAK1 阻害剤療法は、RA 患者の疲労を軽減するのに臨床的に効果があります。 JAK1阻害剤であるウパダシチニブは、関節リウマチ、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸炎、およびクローン病における慢性疾患治療機能評価（FACIT）疲労スケールによって測定されるように、臨床的に有意義な疲労の軽減を示しました。これらの適応症ではUSPIに含まれています。 。

がんを含む多くの慢性疾患の症状である疲労は、患者の報告結果スケールを使用して測定されます。 FACIT-疲労スケールは、がんやその他のさまざまな病気の疲労を評価するために国際的に使用され、検証されているツールです。 このスケールには、合計スコア範囲が 0 ～ 52 の 5 点リッカート スケールを使用する 13 項目が含まれており、スコアが低いほど疲労が重度であることを示します。 臨床的に重大な疲労は、がん関連疲労の FACIT 疲労スコア ≤ 30 (一般集団の平均疲労スコアより 1 標準偏差以上低い) として定義されます 18。 PCC における疲労を評価する研究では、臨床的に重大な疲労に対するがん関連疲労カットオフ スコアを使用する FACIT-Fatigue スケールも使用されています。

いくつかの研究により、PCC で調節され、病気の病因に寄与する可能性のある免疫系マーカーが特定されています。 Kleinらは、PCC集団のない健康な以前に新型コロナウイルスに感染した集団と比較して、PCC集団では非従来型単球、ダブルネガティブB細胞、CD4+ T細胞が大幅に増加していることを発見した。 刺激後、PCC の参加者の CD4+ 細胞は、著しく高いレベルの IL-2、IL-4、および IL-620 を示しました。 PCC参加者におけるIL-6の増加もいくつかの研究で観察されています。 さらに、急性感染症および症候性疾患を伴うPCCの参加者は、IFN-ガンマの分泌増加とその後の減少が症状の解消と相関していることを示しました。

BIDMC の研究チームは、PCC における炎症促進性マーカーの増加の役割をさらに裏付けるデータを発表しました。 単球、マクロファージ、好中球、樹状細胞の自然免疫細胞サインの経路の大幅な増加が観察されました。補体および凝固カスケードの特徴。 IL6、IL8、IL10、IL12、IL17、JAK_STAT、インターフェロン経路、ウイルス感染の兆候、および自己免疫疾患に関連する経路を含む炎症誘発性経路。 以前の報告と一致して、PBMCにおけるCOVID-19感染後3〜6か月の時点で、回復期対照(CC)群と比較した長期COVID(LC)群の代謝活性の増加もCC(n=25)群で観察された。 CC と非感染コントロールの間で、これらの経路の違いは観察されませんでした。 LC グループでは、RNA プロセシング、リボソーム、スプライセオソームシグナル伝達など、CC グループと比較して追加の経路が下方制御されていました。 結果は、炎症誘発性サイトカインとケモカインの血漿レベルを評価することによって独立したコホートで検証され、両方を使用した場合、CC (N=13) および非感染対照 (N=13) と比較して、LC 患者 (N=19) の IL6R レベルが上昇していることがわかりました。新型コロナウイルス感染症感染後 3 ～ 6 か月および 6 か月以上の時点での ELISA およびメソスケールディスカバリー (MSD) アッセイ。

これらの所見は、慢性炎症と PCC との関連性を裏付けており、JAK-STAT 経路と IL-2、IL-4、IL-6、IFN-ガンマなどの炎症促進性サイトカインが潜在的に PCC の病理に役割を果たしている可能性があることを示唆しています。病気を調節するための合理的なターゲット。

アブロシチニブは、ATP 結合部位をブロックすることで JAK1 を選択的に阻害する、経口で生物学的に利用可能な小分子です。 アブロシチニブは、ヒトゲノム内の他のキナーゼに対して高度な選択性を備えています。JAK2 の 28 倍、JAK3 の 340 倍、TYK2 の 43 倍の選択性があり、さらに広範囲のヒトキナーゼに対して良好な選択性プロファイルを示します。 ヤヌスキナーゼ (JAK) ファミリーには、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2 が含まれます。これらは、白血球の分化、活性化、増殖、生存、機能に重要な 1 型および 2 型サイトカイン受容体を介したシグナル伝達を媒介する細胞質チロシンキナーゼです。 JAK1 は JAK3 と対になってγ-共通サイトカインのシグナル伝達を媒介し、さらに JAK2 や TYK2 と対になって炎症や免疫応答に重要なサイトカイン (IL-4、IL-6、IL-13、IL-21、IL-22 など) のシグナルを伝達します。 、IL-31、TSLP、IFNγ、およびIFNα。