이는 코로나19 이후 증상(PCC)으로 인한 심각한 피로 증상을 보이는 입원하지 않은 성인 참가자를 대상으로 한 연구입니다. 우리는 연구 약물인 Abrocitinib의 효과, 안전성, 위약과 비교했을 때 내약성이 얼마나 좋은지 평가할 것입니다. (CLEAR-LC)

JAK1과 여러 JAK1 전염증성 사이토카인-인터루킨(IL)-4, IL-6, IL-13 및 인터페론을 선택적으로 억제하는 소분자인 아브로시티닙이 PCC의 경구 치료제로 연구되고 있습니다.

급성 SARS-CoV-2 감염 후 3개월 이상 발병한 다양한 만성 질환의 질환인 포스트 코로나 상태(PCC)에 대한 특정 질병 수정 치료법은 없습니다. PCC의 정확한 병인은 아직 밝혀지지 않았지만 데이터는 JAK-STAT 경로를 포함한 전염증성 경로의 활성 증가가 PCC에 기여할 수 있음을 시사합니다. JAK1을 억제하여 JAK-STAT 신호 전달 경로에 영향을 미치는 아브로시티닙은 PCC의 염증 유발 경로 증가를 해결할 수 있습니다. PCC에 대한 과학적 지식 체계에 더 기여하기 위해, 이 연구의 목적은 병원에 입원하지 않은 중증 증상이 있는 PCC 성인 참가자를 대상으로 주요 증상, 염증 지표 및 아브로시티닙의 안전성에 대한 효과를 평가하는 것입니다.

COVID-19 유발 바이러스에 감염된 일부 사람들은 감염으로 인해 장기적인 영향을 받을 수 있습니다. 이러한 장기적인 영향과 영향을 받는 것은 장기 코로나19 및 포스트 코로나19(PCC), 포스트 급성 코로나19, 포스트 코로나19 발현, 장기 코로나19 영향, 포스트 코로나19 등을 포함하여 다양한 이름으로 불립니다. 19 증후군, 그리고 Long Haulers2-4. CDC, WHO 및 국제 질병 분류 10차 버전(ICD 10)에서는 이 질병을 PCC라고 부릅니다. 이 조건을 설명하기 위해 여러 용어가 사용되는 경우 PCC는 해당 조건에 대한 ICD10 코드에 사용되는 용어이기 때문에 이 연구에서는 PCC라는 용어를 선택했습니다. PCC 증상에는 몇 주, 몇 달 또는 몇 년 동안 지속될 수 있는 광범위한 지속적인 건강 문제가 포함될 수 있습니다. SARS-CoV-2에 감염된 사람은 누구나 PCC 증상을 경험할 수 있지만, PCC는 심각한 COVID-19 질환을 앓은 사람들에게 더 흔합니다. 현재 PCC 치료를 위해 승인된 약리학적 치료법은 없으며 의료 서비스 제공자는 PCC 증상 치료를 위해 환자 중심 접근 방식을 사용합니다. 이 접근 방식에는 PCC 치료를 위한 다학문적 팀과 증상 관리도 포함됩니다. PCC 증상은 매우 다양하며 다양한 기본 병리생리학적 과정에 기인할 수 있습니다. 연구자들은 바이러스 지속성, 면역 조절 장애, 자가면역, 장기 손상 및 기타 잠재적 원인과 같은 다양한 가능한 병인을 특성화하고 차별화하기 위해 노력하고 있습니다.

표준화된 사례 정의가 아직 개발 중이지만, PCC는 새로운 증상이나 재발성 증상의 발생, 기존 질환의 정체 또는 악화 등 급성 코로나19 질환 이후 일반적인 건강 상태로의 복귀가 부족한 것으로 간주될 수 있습니다4,8,9 . 증상은 급성 코로나19 질환이 발생한 시점부터 지속되는 증상, 급성 질환이 완화된 후 새로 나타나는 증상, 시간이 지남에 따라 지속되는 증상에서 새로운 증상으로 진행되는 등 발병 패턴이 개인마다 다를 수 있습니다.

일부 증상은 근육통성 뇌척수염/만성 피로 증후군(ME/CFS), 자세 기립성 빈맥 증후군(POTS) 및 기타 형태의 자율신경 장애 또는 비만세포 활성화 증후군(MCAS)과 같은 다른 감염후 증후군과 유사점을 공유할 수 있습니다. 이러한 유형의 상태 중 일부는 중증급성호흡기증후군(SARS) 및 중동호흡기증후군(MES)에 이어 코로나바이러스 감염으로 인해 생명을 위협하는 두 가지 질병을 앓은 환자에게서도 보고되었습니다.

경증 또는 무증상 SARS-CoV-2 감염 환자를 포함하여 급성 SARS-CoV-2 감염으로 인해 다양한 정도의 질병을 앓고 있는 사람들에게서 다양한 신규 또는 진행 중인 증상 및 임상 소견이 나타날 수 있습니다. 이러한 영향은 다장기 합병증이나 치료 또는 입원의 영향과 겹칠 수 있습니다. 이 범주는 SARS-CoV-24 초기 급성 감염 후 지속되거나 간헐적으로 나타날 수 있는 임상적으로 중요하지만 잘 이해되지 않은 증상(예: 사고 또는 집중력 장애, 운동 후 불쾌감)이 있는 환자를 포함할 수 있으므로 이질적입니다. 일반적으로 보고되는 증상으로는 호흡곤란, 피로, 후각/미각 문제, 운동 내성, 두통, 심계항진, 신경학적 불만, 흉통, 말초 신경병증, 메스꺼움/구토, 편두통, 기억력 문제, 현기증, GERD/역류, 무소실증, 울림 등이 있습니다. 귀, 객혈, 환각.

피로는 PCC 환자의 85%에서 관찰되는 흔한 증상이며 PCC 정의 개발의 증상으로 확인되었습니다. 급성 감염 후에도 지속될 수 있거나 초기 감염에서 회복된 후에도 나타날 수 있는 PCC 관련 피로는 일반 인구, 류마티스 관절염(RA) 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)에 비해 삶의 질을 심각하게 저하시킵니다.

PCC 관련 피로는 ME/CFS 환자가 경험하는 증상과 유사하며 임상 데이터에 따르면 두 가지 모두 면역 세포의 차등적 조절에 의해 매개될 수 있습니다. PCC 및 ME/CFS 환자의 면역 세포 단백질체 분석에서는 CD4(IL-2, IL-4 및 IL-6 분비 세포)의 증가를 포함하여 면역 기능에서 단백질 클러스터가 중복되는 것으로 나타났습니다. 이는 유사한 면역 병태생리학을 암시합니다(Peppercorn et al). . 마찬가지로 염증은 류마티스 관절염(RA)을 포함한 염증성 류마티스 질환의 피로와 관련이 있습니다. JAK1 억제제 치료법은 RA 환자의 피로를 줄이는 데 임상적으로 효과적이었습니다. JAK1 억제제인 ​​유파다시티닙은 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 궤양성 대장염 및 이러한 적응증에 따라 USPI에 포함된 크론병에 대한 FACIT(Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) 피로 척도로 측정했을 때 임상적으로 의미 있는 피로 감소를 보여주었습니다. .

암을 포함한 많은 만성 질환의 증상인 피로는 환자 보고서 결과 척도를 사용하여 측정됩니다. FACIT-피로 척도는 암 및 기타 다양한 질병의 피로를 평가하기 위해 국제적으로 사용되고 검증된 도구입니다. 이 척도는 5점 Likert 척도를 사용하여 13개 항목으로 구성되어 있으며 총 점수 범위는 0~52점이며 점수가 낮을수록 피로가 더 심한 것을 의미합니다. 임상적으로 유의미한 피로는 암 관련 피로에 대한 FACIT-Fatigue 점수가 30 이하(일반 인구의 평균 피로 점수보다 1 표준편차 이상 낮음)로 정의됩니다18. PCC의 피로를 평가하는 연구에서도 임상적으로 유의한 피로에 대해 암 관련 피로 컷오프 점수를 사용하는 FACIT-Fatigue 척도를 사용했습니다.

여러 연구에서 PCC에서 조절되고 질병의 원인에 기여할 수 있는 면역 체계 마커가 확인되었습니다. Klein 등은 PCC 집단 없이 이전에 코로나에 감염된 건강한 사람과 비교하여 PCC 집단에서 비전통적 단핵구, 이중 음성 B 세포 및 CD4+ T 세포의 유의한 증가를 발견했습니다. 자극 후 PCC 참가자의 CD4+ 세포는 IL-2, IL-4 및 IL-620의 수준이 상당히 높은 것으로 나타났습니다. PCC 참가자의 IL-6 증가도 여러 연구에서 관찰되었습니다. 또한, 급성 감염이 있는 참가자와 증상이 있는 PCC 참가자는 IFN-감마 분비가 증가한 것으로 나타났으며 이후 감소는 증상 해소와 관련이 있었습니다.

BIDMC의 연구팀은 PCC에서 증가된 전염증성 마커의 역할을 추가로 뒷받침하는 데이터를 발표했습니다. 단핵구, 대식세포, 호중구 및 수지상 세포에 대한 선천성 면역 세포 시그니처 경로의 유의한 증가가 관찰되었습니다. 보체 및 응고 캐스케이드 시그니처; 및 IL6, IL8, IL10, IL12, IL17, JAK_STAT, 인터페론 경로, 바이러스 감염의 특징 및 자가면역 질환과 관련된 경로를 포함한 전염증성 경로. PBMC에서 코로나19 감염 후 3~6개월에 CC(n=25) 그룹에 비해 회복기 대조군(CC) 그룹과 비교하여 장기 코로나(LC) 그룹에서 대사 활성이 증가한 것도 관찰되었으며, 이는 이전 보고서와 일치합니다. CC와 감염되지 않은 대조군 사이에는 이러한 경로의 차이가 관찰되지 않았습니다. RNA 처리, 리보솜 및 스플라이스솜 신호 전달을 포함하여 CC 그룹과 비교하여 LC 그룹에서 추가 경로가 하향 조절되었습니다. 연구 결과는 전염증성 사이토카인 및 케모카인의 혈장 수준을 평가하여 독립적인 코호트에서 검증되었으며 두 가지를 모두 사용하여 CC(N=13) 및 감염되지 않은 대조군(N=13)과 비교하여 LC(N=19) 개체에서 IL6R 수준이 증가한 것으로 나타났습니다. COVID-19 감염 후 3~6개월 및 >6개월에 ELISA 및 MSD(중규모 발견) 분석을 수행합니다.

이러한 발견은 만성 염증과 PCC 사이의 연관성을 뒷받침하며 JAK-STAT 경로와 IL-2, IL-4, IL-6 및 IFN-감마를 포함한 전염증성 사이토카인이 잠재적으로 PCC의 병리학에서 역할을 하며 질병 조절을 위한 합리적인 목표.

아브로시티닙은 ATP 결합 부위를 차단하여 JAK1을 선택적으로 억제하는 경구 생체 이용 가능 소분자입니다. 아브로시티닙은 인간 게놈의 다른 키나제에 대해 높은 수준의 선택성을 갖고 있습니다. 즉, JAK2에 비해 28배, JAK3에 비해 340배, TYK2에 비해 43배의 선택성과 더 넓은 범위의 인간 키나제에 대해 우수한 선택성 프로파일을 가지고 있습니다. 야누스 키나제(JAK) 계열에는 백혈구 분화, 활성화, 증식, 생존 및 기능에 중요한 유형 1 및 유형 2 사이토카인 수용체를 통해 신호 전달을 중재하는 세포질 티로신 키나제인 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2가 포함됩니다. JAK1은 JAK3과 쌍을 이루어 γ-공통 사이토카인 신호 전달을 중재하고 또한 JAK2 및/또는 TYK2와 쌍을 이루어 IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-22를 비롯한 염증 및 면역 반응에 중요한 사이토카인의 신호를 전달합니다. , IL-31, TSLP, IFNγ 및 IFNα.