To badanie przeprowadzono z udziałem niehospitalizowanych dorosłych uczestników z objawami poważnego zmęczenia spowodowanego chorobą po przebyciu Covid-19 (PCC). Ocenimy, jak dobrze badany lek Abroccitinib działa, jest bezpieczny i jak dobrze tolerowany jest w porównaniu z placebo. (CLEAR-LC)

Abrocytynib, mała cząsteczka, która selektywnie hamuje JAK1 i kilka cytokin prozapalnych JAK1 – interleukinę (IL)-4, IL-6, IL-13 i interferon, jest badany jako doustny sposób leczenia PCC.

Nie ma specyficznego leczenia modyfikującego przebieg choroby w przypadku stanu post-COVID (PCC), czyli stanu należącego do spektrum schorzeń przewlekłych, które rozpoczynają się ≥ 3 miesiące po ostrym zakażeniu SARS-CoV-2. Chociaż dokładna etiologia PCC nie została jeszcze wyjaśniona, dane sugerują, że wzrost aktywności szlaków prozapalnych, w tym szlaku JAK-STAT, może przyczyniać się do rozwoju PCC. Abrocytynib, który hamuje JAK1, wpływając w ten sposób na szlak sygnałowy JAK-STAT, może zaradzić temu wzrostowi szlaków prozapalnych w PCC. Aby wnieść dalszy wkład w wiedzę naukową na temat PCC, celem tego badania jest ocena wpływu na kluczowe objawy, markery stanu zapalnego i bezpieczeństwo stosowania abrocytynibu u niehospitalizowanych dorosłych pacjentów z PCC z poważnymi objawami.

U niektórych osób zakażonych wirusem wywołującym COVID-19 mogą wystąpić długotrwałe skutki zakażenia. Te długoterminowe skutki i osoby, których one dotyczą, nazywane są wieloma różnymi nazwami, w tym długimi stanami chorobowymi i post-COVID (PCC), stanami po ostrym COVID-19, objawami po Covid-19, długotrwałymi skutkami Covid-19, stanami po Covid-19. 19 i Long Haulers2-4. CDC, WHO i Międzynarodowa Klasyfikacja Chorób, wersja dziesiąta (ICD 10) określają tę chorobę jako PCC. Ponieważ do opisu tego schorzenia używa się wielu terminów, w tym badaniu wybrano termin PCC, ponieważ PCC jest terminem używanym do określenia kodu ICD10 tego schorzenia. Objawy PCC mogą obejmować szeroki zakres ciągłych problemów zdrowotnych, które mogą trwać tygodnie, miesiące lub lata. Objawy PCC mogą wystąpić u każdego, kto został zakażony SARS-CoV-2, chociaż PCC występuje częściej u osób, które przeszły ciężką chorobę COVID-19. Obecnie nie ma zatwierdzonej terapii farmakologicznej w leczeniu PCC, a pracownicy służby zdrowia stosują podejście skoncentrowane na pacjencie w leczeniu objawów PCC. Podejście obejmuje również wielodyscyplinarny zespół i leczenie objawów w leczeniu PCC. Objawy PCC są bardzo zróżnicowane i można je przypisać różnym podstawowym procesom patofizjologicznym. Naukowcy pracują nad scharakteryzowaniem i zróżnicowaniem wielu możliwych etiologii, takich jak utrzymywanie się wirusa, rozregulowanie układu odpornościowego, choroba autoimmunologiczna, uszkodzenie narządów i inne potencjalne przyczyny.

Chociaż wciąż trwają prace nad ustandaryzowanymi definicjami przypadków, PCC można uznać za brak powrotu do normalnego stanu zdrowia po ostrej chorobie Covid-19, obejmujący rozwój nowych lub nawracających objawów bądź ujawnienie lub pogorszenie istniejącego wcześniej stanu4,8,9 . Objawy mogą się różnić u poszczególnych osób i mają różne wzorce początku, np. utrzymujące się objawy rozpoczynające się w momencie ostrej choroby COVID-19 lub nowe objawy po remisji ostrej choroby lub ewolucja objawów od uporczywych do nowych w czasie.

Niektóre objawy mogą być podobne do innych zespołów poinfekcyjnych, takich jak mięśniowe zapalenie mózgu i rdzenia/zespół chronicznego zmęczenia (ME/CFS), zespół posturalnej częstoskurczu ortostatycznego (POTS) i inne formy dysautonomii lub zespół aktywacji komórek tucznych (MCAS). Niektóre z tego typu schorzeń zgłaszano również u pacjentów po ciężkim ostrym zespole oddechowym (SARS) i bliskowschodnim zespole oddechowym (MES), dwóch innych chorobach zagrażających życiu wynikających z infekcji koronawirusem.

U osób o różnym stopniu zaawansowania choroby spowodowanej ostrą infekcją SARS-CoV-2 może wystąpić szeroki zakres innych nowych lub trwających objawów i wyników klinicznych, w tym u pacjentów, którzy przeszli łagodną lub bezobjawową infekcję SARS-CoV-2. Skutki te mogą nakładać się na powikłania wielonarządowe, skutki leczenia lub hospitalizacji. Kategoria ta jest niejednorodna, ponieważ może obejmować pacjentów, u których występują klinicznie istotne, ale słabo poznane objawy (np. trudności z myśleniem lub koncentracją, złe samopoczucie powysiłkowe), które mogą utrzymywać się lub występować sporadycznie po początkowym ostrym zakażeniu SARS-CoV-24. Często zgłaszane objawy obejmują duszność, zmęczenie, problemy z węchem/smakiem, tolerancję wysiłku, bóle głowy, kołatanie serca, dolegliwości neurologiczne, ból w klatce piersiowej, neuropatię obwodową, nudności/wymioty, migreny, problemy z pamięcią, zawroty głowy, GERD/refluks, anosomię, dzwonienie uszy, krwioplucie i halucynacje.

Zmęczenie jest częstym objawem obserwowanym u 85% pacjentów z PCC i zostało zidentyfikowane jako objaw na potrzeby opracowania definicji PCC. Zmęczenie związane z PCC, które może utrzymywać się po ostrej infekcji lub może wystąpić po wyzdrowieniu z początkowej infekcji, poważnie pogarsza jakość życia w porównaniu z populacją ogólną, reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).

Zmęczenie związane z PCC jest podobne do objawów doświadczanych przez osoby z ME/CFS, a dane kliniczne sugerują, że w obu przypadkach może pośredniczyć zróżnicowana regulacja komórek odpornościowych. Analiza proteomu komórek odpornościowych pacjentów z PCC i ME/CFS wykazała nakładanie się skupisk białek w funkcjach odpornościowych, w tym wzrost CD4 (komórki wydzielające IL-2, IL-4 i IL-6), co sugeruje podobną patofizjologię immunologiczną (Peppercorn i in.) . Podobnie zapalenie wiąże się ze zmęczeniem w zapalnych chorobach reumatycznych, w tym w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS). Terapie inhibitorami JAK1 okazały się klinicznie skuteczne w zmniejszaniu zmęczenia u pacjentów z RZS. Upadacytynib, inhibitor JAK1, wykazał klinicznie znaczącą redukcję zmęczenia mierzoną za pomocą skali oceny zmęczenia w leczeniu chorób przewlekłych (FACIT) w RZS, łuszczycowym zapaleniu stawów, wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego i chorobie Leśniowskiego-Crohna, która jest ujęta w USPI w tych wskazaniach .

Zmęczenie, objaw wielu chorób przewlekłych, w tym raka, mierzy się za pomocą skali wyników pacjenta. Skala zmęczenia FACIT jest stosowanym na całym świecie i zatwierdzonym narzędziem do oceny zmęczenia w przypadku raka i wielu innych chorób. Skala zawiera 13 pozycji, wykorzystujących 5-punktową skalę Likerta, z całkowitym zakresem punktacji od 0 do 52, przy czym niższy wynik wskazuje na silniejsze zmęczenie. Klinicznie istotne zmęczenie definiuje się jako wynik FACIT-Fatigue wynoszący ≤ 30 (więcej niż 1 odchylenie standardowe mniej niż średni wynik zmęczenia w populacji ogólnej) dla zmęczenia związanego z nowotworem18. W badaniach oceniających zmęczenie w PCC wykorzystano także skalę FACIT-Fatigue, wykorzystującą punkt odcięcia zmęczenia związanego z nowotworem dla zmęczenia istotnego klinicznie.

W kilku badaniach zidentyfikowano markery układu odpornościowego, które są modulowane w PCC i mogą przyczyniać się do etiologii choroby. Klein i wsp. stwierdzili znaczny wzrost liczby niekonwencjonalnych monocytów, podwójnie ujemnych limfocytów B i limfocytów T CD4+ w populacji PCC w porównaniu ze zdrowymi i wcześniej zakażonymi Covid-19 populacjami bez populacji PCC. Po stymulacji komórki CD4+ od uczestników z PCC wykazywały znacząco wyższe poziomy IL-2, IL-4 i IL-620. W kilku badaniach zaobserwowano również wzrost poziomu IL-6 u uczestników PCC. Dodatkowo u uczestników z ostrą infekcją i PCC z chorobą objawową wykazano zwiększone wydzielanie IFN-gamma, a następnie zmniejszenie korelowało z ustąpieniem objawów.

Zespół badawczy w BIDMC opublikował dane potwierdzające rolę zwiększonych markerów prozapalnych w PCC. Zaobserwowano znaczny wzrost szlaków sygnatur wrodzonych komórek odpornościowych dla monocytów, makrofagów, neutrofili i komórek dendrytycznych; sygnatury kaskady dopełniacza i krzepnięcia; i szlaki prozapalne, w tym IL6, IL8, IL10, IL12, IL17, JAK_STAT, szlaki interferonu, oznaki infekcji wirusowych i szlaki związane z chorobami autoimmunologicznymi. Zaobserwowano również zwiększoną aktywność metaboliczną w grupie PBMC o długim czasie trwania zakażenia Covid-19 w porównaniu z grupą kontrolną rekonwalescencji (CC) w porównaniu z grupami CC (n=25) 3-6 miesięcy po zakażeniu COVID-19 w PBMC, co jest zgodne z wcześniejszymi doniesieniami. Nie zaobserwowano żadnych różnic w tych szlakach pomiędzy CC i niezainfekowanymi kontrolami. Dodatkowe szlaki uległy obniżeniu w grupie LC w porównaniu z grupą CC, w tym przetwarzanie RNA, sygnalizacja rybosomów i spliceosomów. Wyniki potwierdzono w niezależnej kohorcie poprzez ocenę poziomów prozapalnych cytokin i chemokin w osoczu i stwierdzono zwiększone poziomy IL6R u osób z LC (N=19) w porównaniu z CC (N=13) i niezakażoną grupą kontrolną (N=13), przy użyciu obu oraz test ELISA i test odkrywania w skali mezo (MSD) po 3–6 miesiącach i > 6 miesiącach po zakażeniu COVID-19.

Odkrycia te potwierdzają związek między przewlekłym stanem zapalnym a PCC i sugerują, że szlak JAK-STAT i cytokiny prozapalne, w tym IL-2, IL-4, IL-6 i IFN-gamma, potencjalnie odgrywają rolę w patologii PCC i mogą być przyczyną rozsądny cel modulacji choroby.

Abrocytynib jest biodostępną po podaniu doustnym małą cząsteczką, która selektywnie hamuje JAK1 poprzez blokowanie miejsca wiązania ATP. Abrocytynib charakteryzuje się wysokim stopniem selektywności wobec innych kinaz w ludzkim genomie: 28-krotna selektywność w stosunku do JAK2, >340-krotność w stosunku do JAK3 i 43-krotność w stosunku do TYK2, a także dobry profil selektywności w stosunku do szerszego zakresu kinaz ludzkich. Rodzina kinaz janusowych (JAK) obejmuje JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2, które są cytoplazmatycznymi kinazami tyrozynowymi, które pośredniczą w przekazywaniu sygnału przez receptory cytokin typu 1 i typu 2, krytyczne dla różnicowania, aktywacji, proliferacji, przeżycia i funkcjonowania leukocytów. JAK1 łączy się z JAK3, aby pośredniczyć w sygnalizacji cytokin γ, a także z JAK2 i/lub TYK2 w celu przekazywania sygnałów cytokin ważnych w zapaleniu i odpowiedziach immunologicznych, w tym IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-22 , IL-31, TSLP, IFNγ i IFNα.