Detta är en studie för icke-inlagda vuxna deltagare med symtom på allvarlig trötthet från post-covid-tillstånd (PCC). Vi kommer att bedöma hur väl studieläkemedlet Abrocitinib, fungerar, dess säkerhet och hur väl det är tolerabelt jämfört med placebo. (CLEAR-LC)

Abrocitinib, en liten molekyl som selektivt hämmar JAK1 och flera JAK1 proinflammatoriska cytokiner-interleukin (IL)-4, IL-6, IL-13 och interferon undersöks som en oral behandling av PCC.

Det finns ingen specifik sjukdomsmodifierande behandling för Post-COVID Condition (PCC), ett tillstånd av ett spektrum av kroniska tillstånd med debut ≥ 3 månader efter akut SARS-CoV-2-infektion. Även om den exakta etiologin för PCC ännu inte har klarlagts, tyder data på en ökning av aktiviteten hos proinflammatoriska vägar inklusive JAK-STAT-vägen kan bidra till PCC. Abrocitinib, som hämmar JAK1 och därmed påverkar JAK-STAT-signalvägen, kan åtgärda denna ökning av proinflammatoriska vägar i PCC. För att ytterligare bidra till den vetenskapliga kunskapsmassan för PCC är syftet med denna studie att utvärdera effekten på nyckelsymtom, inflammatoriska markörer och säkerhet av abrocitinib hos icke-sjukhusinlagda, allvarligt symtomatiska, vuxna deltagare med PCC.

Vissa personer som har blivit infekterade med viruset som orsakar covid-19 kan uppleva långtidseffekter av sin infektion. Dessa långtidseffekter och de som påverkas kallas många olika namn, inklusive långvariga covid- och post-covid-tillstånd (PCC), postakut covid-19, postcovid-19-manifestationer, långvariga covid-19-effekter, postcovid- 19 syndrom och Long Haulers2-4. CDC, WHO och International Classification of Diseases, tionde versionen (ICD 10) hänvisar till denna sjukdom som PCC. Med tanke på att flera termer används för att beskriva detta tillstånd, valdes termen PCC för användning i denna studie eftersom PCC är termen som används för ICD10-koden för tillståndet. PCC-symtom kan inkludera ett brett spektrum av pågående hälsoproblem som kan pågå i veckor, månader eller år. Alla som har smittats med SARS-CoV-2 kan uppleva PCC-symtom, även om PCC är vanligare hos personer som har haft allvarlig COVID-19-sjukdom. För närvarande finns det ingen godkänd farmakologisk terapi för behandling av PCC och vårdgivare använder ett patientcentrerat tillvägagångssätt för behandling av PCC-symtom. Tillvägagångssättet inkluderar också ett multidisciplinärt team och symtomhantering för behandling av PCC. PCC-symtom varierar mycket och kan hänföras till olika underliggande patofysiologiska processer. Forskare arbetar med att karakterisera och differentiera de många möjliga etiologierna, såsom viral persistens, immunförstöring, autoimmunitet, organskador och andra potentiella orsaker.

Även om standardiserade falldefinitioner fortfarande utvecklas, kan PCC betraktas som en bristande återgång till ett vanligt hälsotillstånd efter akut covid-19-sjukdom inklusive utveckling av nya eller återkommande symtom eller avslöjande eller försämring av ett redan existerande tillstånd4,8,9 . Symtomen kan variera mellan individer med olika debutmönster såsom ihållande symtom som börjar vid tidpunkten för akut covid-19-sjukdom eller nystart av symtom efter remission av akut sjukdom eller utveckling av symtom från ihållande till nya symtom över tid.

Vissa presentationer kan dela likheter med andra post-infektiösa syndrom, såsom myalgisk encefalomyelit/kroniskt trötthetssyndrom (ME/CFS), posturalt ortostatiskt takykardisyndrom (POTS) och andra former av dysautonomi eller mastcellsaktiveringssyndrom (MCAS). Vissa av dessa typer av tillstånd rapporterades också hos patienter efter allvarligt akut respiratoriskt syndrom (SARS) och Mellanöstern respiratoriskt syndrom (MES), två andra livshotande sjukdomar till följd av coronavirusinfektioner.

En lång rad andra nya eller pågående symtom och kliniska fynd kan förekomma hos personer med olika grader av sjukdom från akut SARS-CoV-2-infektion, inklusive patienter som har haft mild eller asymtomatisk SARS-CoV-2-infektion. Dessa effekter kan överlappa med multiorgankomplikationer eller med effekter av behandling eller sjukhusvistelse. Denna kategori är heterogen, eftersom den kan inkludera patienter som har kliniskt viktiga men dåligt förstådda symtom (t.ex. svårigheter att tänka eller koncentrera sig, sjukdomskänsla efter ansträngning) som kan vara ihållande eller intermittent efter initial akut infektion med SARS-CoV-24. Vanliga rapporterade symtom inkluderar andnöd, trötthet, lukt-/smakproblem, träningstolerans, huvudvärk, hjärtklappning, neurologiska besvär, bröstsmärtor, perifer neuropati, illamående/kräkningar, migrän, minnesproblem, yrsel, GERD/reflux, anosomi, ringningar öronen, hemoptys och hallucinationer.

Trötthet är ett vanligt symtom som observeras hos 85 % av patienterna med PCC och har identifierats som symptom för utvecklingen av en definition av PCC. PCC-associerad trötthet, som kan fortsätta efter akut infektion eller kan uppstå efter återhämtning från den initiala infektionen, försämrar allvarligt livskvaliteten jämfört med den allmänna befolkningen, reumatoid artrit (RA) och kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL).

PCC-relaterad trötthet liknar symtom som upplevs av personer med ME/CFS och kliniska data tyder på att båda kan förmedlas av differentiell reglering av immunceller. Immuncellsproteomanalys av patienter med PCC och ME/CFS visade överlappning av proteinkluster i immunfunktioner inklusive en ökning av CD4 (IL-2, IL-4 och IL-6 utsöndrande celler) vilket tyder på liknande immunpatofysiologi (Peppercorn et al) . På liknande sätt är inflammation associerad med trötthet vid inflammatoriska reumatiska sjukdomar inklusive reumatoid artrit (RA). JAK1-hämmarterapier har varit kliniskt effektiva för att minska trötthet hos RA-patienter. Upadacitinib, en JAK1-hämmare, visade en kliniskt betydelsefull minskning av trötthet mätt med funktionsbedömningen av kronisk sjukdomsterapi (FACIT)-Fatigue-skalan vid RA, psoriasisartrit, ulcerös kolit och Crohns sjukdom som ingår i USPI under dessa indikationer .

Trötthet, ett symptom vid många kroniska sjukdomar inklusive cancer, mäts med hjälp av en patientrapporteringsskala. FACIT-Fatigue scale är ett internationellt använt och validerat verktyg för att bedöma trötthet vid cancer och en mängd andra sjukdomar. Skalan innehåller 13 punkter som använder en 5-punkts Likert-skala med ett totalpoängintervall från 0 till 52 med ett lägre betyg som indikerar svårare trötthet. Kliniskt signifikant trötthet definieras som ett FACIT-Fatigue-poäng på ≤ 30 (mer än 1 standardavvikelse lägre än genomsnittet för trötthetspoäng i den allmänna befolkningen) för cancerrelaterad trötthet18. Studier som utvärderar trötthet i PCC har också använt FACIT-Trötthetsskalan med användning av cancerrelaterade trötthetsgränsvärden för kliniskt signifikant trötthet.

Flera studier har identifierat immunsystemmarkörer som är modulerade i PCC och kan bidra till sjukdomens etiologi. Klein et al fann signifikanta ökningar av icke-konventionella monocyter, dubbelnegativa B-celler och CD4+ T-celler i PCC-populationen jämfört med friska och tidigare COVID-infekterade utan PCC-populationer. Efter stimulering visade CD4+-celler från deltagare med PCC signifikant högre nivåer av IL-2, IL-4 och IL-620. Ökning av IL-6 hos PCC-deltagare har också observerats i flera studier. Dessutom visade deltagare med akut infektion och PCC med symtomatisk sjukdom ökad utsöndring av IFN-gamma med en efterföljande minskning korrelerad med upplösning av symtom.

Forskargruppen vid BIDMC har publicerat data som ytterligare stöder rollen av ökade proinflammatoriska markörer i PCC. Signifikant ökning av vägar för medfödda immuncellsignaturer för monocyter, makrofager, neutrofiler och dendritiska celler observerades; komplement- och koagulationskaskadsignaturer; och proinflammatoriska vägar, inklusive IL6, IL8, IL10, IL12, IL17, JAK_STAT, interferonvägar, signaturer av virusinfektioner och vägar associerade med autoimmuna sjukdomar. Ökad metabol aktivitet i den långa COVID-gruppen (LC) jämfört med gruppen med konvalescentkontroller (CC) jämfört med CC-grupper (n=25) 3-6 månader efter COVID-19-infektion i PBMC observerades också, i överensstämmelse med tidigare rapporter. Inga skillnader i dessa vägar observerades mellan CC och oinfekterade kontroller. Ytterligare vägar nedreglerades i LC-gruppen jämfört med CC-gruppen, inklusive RNA-bearbetning, ribosom- och spliceosomsignalering. Fynden validerades i en oberoende kohort genom att utvärdera plasmanivåer av proinflammatoriska cytokiner och kemokiner och fann ökade nivåer av IL6R hos individer med LC (N=19) jämfört med CC (N=13) och oinfekterade kontroller (N=13), med användning av båda och ELISA och en meso-skala upptäckt (MSD) analys vid 3-6 månader och >6 månader efter COVID-19-infektion.

Dessa fynd stödjer kopplingen mellan kronisk inflammation och PCC och antyder att JAK-STAT-vägen och proinflammatoriska cytokiner inklusive IL-2, IL-4, IL-6 och IFN-gamma kan spela en roll i patologin för PCC och kan vara en rimligt mål för modulering av sjukdomen.

Abrocitinib är en oralt biotillgänglig liten molekyl som selektivt hämmar JAK1 genom att blockera ATP-bindningsstället. Abrocitinib har en hög grad av selektivitet mot andra kinaser i det mänskliga genomet: 28-faldig selektivitet över JAK2, >340-faldig över JAK3 och 43-faldig över TYK2 samt en god selektivitetsprofil över det bredare spektrumet av humana kinaser. Janus kinas (JAK) familjen inkluderar JAK1, JAK2, JAK3 och TYK2, som är cytoplasmatiska tyrosinkinaser som medierar signaltransduktion via typ 1 och typ 2 cytokinreceptorer kritiska för leukocytdifferentiering, aktivering, proliferation, överlevnad och funktion. JAK1 parar sig med JAK3 för att förmedla signalering av γ-vanliga cytokiner och även med JAK2 och eller TYK2 för att överföra signalerna från cytokiner som är viktiga vid inflammation och immunsvar inklusive IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-22 IL-31, TSLP, IFNy och IFNa.