Dette er en studie for ikke-innlagte voksne deltakere med symptomer på alvorlig tretthet fra post-covid tilstand (PCC). Vi vil vurdere hvor godt studiemedikamentet Abrocitinib, fungerer, dets sikkerhet og hvor godt det er toleranse sammenlignet med placebo. (CLEAR-LC)

Abrocitinib, et lite molekyl som selektivt hemmer JAK1 og flere JAK1 proinflammatoriske cytokiner-interleukin (IL)-4, IL-6, IL-13 og interferon, blir undersøkt som en oral behandling av PCC.

Det finnes ingen spesifikk sykdomsmodifiserende behandling for Post-COVID Condition (PCC), en tilstand av et spekter av kroniske tilstander med debut ≥ 3 måneder etter akutt SARS-CoV-2-infeksjon. Selv om den nøyaktige etiologien til PCC ennå ikke er klarlagt, tyder data på at en økning i aktiviteten til proinflammatoriske veier inkludert JAK-STAT-veien kan bidra til PCC. Abrocitinib, som hemmer JAK1 og dermed påvirker JAK-STAT-signalveien, kan adressere denne økningen i proinflammatoriske veier i PCC. For ytterligere å bidra til den vitenskapelige kunnskapen for PCC, er formålet med denne studien å evaluere effekten på nøkkelsymptomer, inflammatoriske markører og sikkerhet av abrocitinib hos ikke-innlagte, alvorlig symptomatiske, voksne deltakere med PCC.

Noen mennesker som har blitt smittet med viruset som forårsaker COVID-19 kan oppleve langtidseffekter av infeksjonen. Disse langtidsvirkningene og de berørte kalles mange forskjellige navn, inkludert lange COVID- og Post-COVID-tilstander (PCC), Post-akutt COVID-19, Post COVID-19-manifestasjoner, Langsiktige COVID-19-effekter, Post COVID- 19 syndrom, og Long Haulers2-4. CDC, WHO og International Classification of Diseases, tiende versjon (ICD 10) omtaler denne sykdommen som PCC. Gitt at flere begreper brukes for å beskrive denne tilstanden, ble begrepet PCC valgt for bruk i denne studien siden PCC er begrepet som brukes for ICD10-koden for tilstanden. PCC-symptomer kan omfatte et bredt spekter av pågående helseproblemer som kan vare i uker, måneder eller år. Alle som har blitt smittet med SARS-CoV-2 kan oppleve PCC-symptomer, selv om PCC er mer vanlig hos personer som har hatt alvorlig COVID-19-sykdom. Foreløpig er det ingen godkjent farmakologisk terapi for behandling av PCC, og helsepersonell bruker en pasientsentrert tilnærming for behandling av PCC-symptomer. Tilnærmingen inkluderer også et tverrfaglig team og symptombehandling for behandling av PCC. PCC-symptomer varierer mye og kan tilskrives forskjellige underliggende patofysiologiske prosesser. Forskere jobber med å karakterisere og differensiere de mange mulige etiologiene, som viral persistens, immunforstyrrelser, autoimmunitet, organskader og andre potensielle årsaker.

Selv om standardiserte saksdefinisjoner fortsatt er under utvikling, kan PCC betraktes som en mangel på tilbakevending til en vanlig helsetilstand etter akutt COVID-19 sykdom, inkludert utvikling av nye eller tilbakevendende symptomer eller avsløring eller forverring av en eksisterende tilstand4,8,9 . Symptomer kan variere mellom individer med ulike debutmønstre som vedvarende symptomer som begynner på tidspunktet for akutt COVID-19 sykdom eller nye symptomer etter remisjon av akutt sykdom eller utvikling av symptomer fra vedvarende til nye symptomer over tid.

Noen presentasjoner kan dele likheter med andre post-infeksiøse syndromer, som myalgisk encefalomyelitt/kronisk utmattelsessyndrom (ME/CFS), posturalt ortostatisk takykardisyndrom (POTS) og andre former for dysautonomi eller mastcelleaktiveringssyndrom (MCAS). Noen av disse typene tilstander ble også rapportert hos pasienter etter alvorlig akutt respiratorisk syndrom (SARS) og Midtøsten respiratorisk syndrom (MES), to andre livstruende sykdommer som følge av koronavirusinfeksjoner.

Et bredt spekter av andre nye eller pågående symptomer og kliniske funn kan forekomme hos personer med ulik grad av sykdom fra akutt SARS-CoV-2-infeksjon, inkludert pasienter som har hatt mild eller asymptomatisk SARS-CoV-2-infeksjon. Disse effektene kan overlappe med multiorgankomplikasjoner, eller med effekter av behandling eller sykehusinnleggelse. Denne kategorien er heterogen, da den kan inkludere pasienter som har klinisk viktige, men dårlig forståtte symptomer (f.eks. vansker med å tenke eller konsentrere seg, post-anstrengelsesbehag) som kan være vedvarende eller intermitterende etter første akutt infeksjon med SARS-CoV-24. Vanlige rapporterte symptomer inkluderer kortpustethet, tretthet, lukt-/smaksproblemer, treningstoleranse, hodepine, hjertebank, nevrologiske plager, brystsmerter, perifer nevropati, kvalme/oppkast, migrene, hukommelsesproblemer, svimmelhet, GERD/refluks, anosomi, ringing inn. ørene, hemoptyse og hallusinasjoner.

Tretthet er et vanlig symptom observert hos 85 % av pasientene med PCC og har blitt identifisert som symptom for utvikling av en definisjon av PCC. PCC-assosiert tretthet, som kan fortsette etter akutt infeksjon eller kan oppstå etter bedring etter den første infeksjonen, svekker livskvaliteten alvorlig sammenlignet med den generelle befolkningen, revmatoid artritt (RA) og kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS).

PCC-relatert tretthet ligner på symptomer som oppleves av personer med ME/CFS, og kliniske data tyder på at begge kan være mediert av differensiell regulering av immunceller. Immuncelleproteomanalyse av pasienter med PCC og ME/CFS viste overlapping av proteinklynger i immunfunksjoner inkludert en økning i CD4 (IL-2, IL-4 og IL-6 utskillende celler) som tyder på lignende immunpatofysiologi (Peppercorn et al) . På samme måte er betennelse assosiert med tretthet ved inflammatoriske revmatiske sykdommer inkludert revmatoid artritt (RA). JAK1-hemmerbehandlinger har vært klinisk effektive for å redusere tretthet hos RA-pasienter. Upadacitinib, en JAK1-hemmer, viste en klinisk meningsfull reduksjon i tretthet målt ved funksjonell vurdering av kronisk sykdomsterapi (FACIT)-tretthetsskala ved RA, psoriasisartritt, ulcerøs kolitt og Crohns sykdom som er inkludert i USPI under disse indikasjonene .

Tretthet, et symptom ved mange kroniske sykdommer inkludert kreft, måles ved hjelp av en utfallsskala for pasientrapporter. FACIT-Fatigue scale er et internasjonalt brukt og validert verktøy for å vurdere fatigue ved kreft og en rekke andre sykdommer. Skalaen inneholder 13-elementer som bruker en 5-punkts Likert-skala med en total poengsum fra 0 til 52 med en lavere poengsum som indikerer mer alvorlig tretthet. Klinisk signifikant fatigue er definert som en FACIT-Fatigue score på ≤ 30 (mer enn 1 standardavvik lavere enn gjennomsnittlig fatigue score i den generelle befolkningen) for kreftrelatert fatigue18. Studier som evaluerer fatigue i PCC har også brukt FACIT-Fatigue-skalaen ved å bruke kreftrelatert fatigue cutoff score for klinisk signifikant fatigue.

Flere studier har identifisert immunsystemmarkører som er modulert i PCC og kan bidra til etiologien til sykdommen. Klein et al fant signifikant økning i ikke-konvensjonelle monocytter, dobbeltnegative B-celler og CD4+ T-celler i PCC-populasjonen sammenlignet med friske og tidligere COVID-infiserte uten PCC-populasjoner. Etter stimulering viste CD4+-celler fra deltakere med PCC signifikant høyere nivåer av IL-2, IL-4 og IL-620. Økning i IL-6 hos PCC-deltakere er også observert i flere studier. I tillegg viste deltakere med akutt infeksjon og PCC med symptomatisk sykdom økt sekresjon av IFN-gamma med en påfølgende reduksjon korrelert med oppløsning av symptomer.

Forskerteamet ved BIDMC har publisert data som ytterligere støtter rollen til økte proinflammatoriske markører i PCC. Signifikant økning av veier for medfødte immuncellesignaturer for monocytter, makrofager, nøytrofiler og dendrittiske celler ble observert; komplement og koagulering kaskade signaturer; og proinflammatoriske veier, inkludert IL6, IL8, IL10, IL12, IL17, JAK_STAT, interferonveier, signaturer av virusinfeksjoner og veier assosiert med autoimmune sykdommer. Økt metabolsk aktivitet i den lange COVID-gruppen (LC) sammenlignet med gruppen med rekonvalesentkontroller (CC) sammenlignet med CC (n=25)-gruppene 3-6 måneder etter COVID-19-infeksjon i PBMC ble også observert, i samsvar med tidligere rapporter. Ingen forskjeller i disse veiene ble observert mellom CC og uinfiserte kontroller. Ytterligere veier ble nedregulert i LC-gruppen sammenlignet med CC-gruppen, inkludert RNA-behandling, ribosom- og spleiseosomsignalering. Funn ble validert i en uavhengig kohort ved å evaluere plasmanivåer av proinflammatoriske cytokiner og kjemokiner og fant økte nivåer av IL6R hos individer med LC (N=19) sammenlignet med CC (N=13) og uinfiserte kontroller (N=13), ved bruk av begge og ELISA og en meso-skala oppdagelsesanalyse (MSD) 3-6 måneder og >6 måneder etter COVID-19-infeksjon.

Disse funnene støtter koblingen mellom kronisk betennelse og PCC og antyder at JAK-STAT-veien og proinflammatoriske cytokiner inkludert IL-2, IL-4, IL-6 og IFN-gamma potensielt spiller en rolle i patologien til PCC og kan være en rimelig mål for modulering av sykdommen.

Abrocitinib er et oralt biotilgjengelig lite molekyl som selektivt hemmer JAK1 ved å blokkere ATP-bindingsstedet. Abrocitinib har en høy grad av selektivitet mot andre kinaser i det humane genomet: 28 ganger selektivitet over JAK2, >340 ganger over JAK3 og 43 ganger over TYK2 samt en god selektivitetsprofil over det bredere spekteret av humane kinaser. Janus kinase (JAK) familien inkluderer JAK1, JAK2, JAK3 og TYK2, som er cytoplasmatiske tyrosinkinaser som medierer signaltransduksjon via Type 1 og Type 2 cytokinreseptorer som er kritiske for leukocyttdifferensiering, aktivering, proliferasjon, overlevelse og funksjon. JAK1 pares med JAK3 for å mediere γ-felles cytokinsignalering og også med JAK2 og eller TYK2 for å overføre signalene til cytokiner som er viktige i betennelse og immunresponser inkludert IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-22 IL-31, TSLP, IFNy og IFNa.