Este es un estudio para participantes adultos no hospitalizados con síntomas de fatiga severa debido a una condición post-Covid (PCC). Evaluaremos qué tan bien funciona el fármaco del estudio abrocitinib, su seguridad y su tolerabilidad en comparación con el placebo. (CLEAR-LC)

Abrocitinib, una pequeña molécula que inhibe selectivamente JAK1 y varias citocinas proinflamatorias JAK1: interleucina (IL) -4, IL-6, IL-13 e interferón, se está investigando como tratamiento oral del PCC.

No existe un tratamiento modificador de la enfermedad específico para la condición post-COVID (PCC), una condición de un espectro de enfermedades crónicas que comienza ≥ 3 meses después de la infección aguda por SARS-CoV-2. Aunque aún no se ha dilucidado la etiología precisa del PCC, los datos sugieren que un aumento en la actividad de las vías proinflamatorias, incluida la vía JAK-STAT, puede contribuir al PCC. Abrocitinib, que inhibe JAK1 y afecta así la vía de señalización JAK-STAT, puede abordar este aumento de las vías proinflamatorias en el PCC. Para contribuir aún más al conjunto de conocimientos científicos sobre el PCC, el propósito de este estudio es evaluar el efecto sobre los síntomas clave, los marcadores inflamatorios y la seguridad de abrocitinib en participantes adultos con PCC, gravemente sintomáticos y no hospitalizados.

Algunas personas que han sido infectadas con el virus que causa el COVID-19 pueden experimentar efectos a largo plazo a causa de su infección. Estos efectos a largo plazo y los afectados reciben muchos nombres diferentes, incluidos COVID prolongado y condiciones posteriores a COVID (PCC), COVID-19 posagudo, manifestaciones posteriores a COVID-19, efectos de COVID-19 a largo plazo, efectos posteriores a COVID-19. 19 y Long Haulers2-4. Los CDC, la OMS y la Clasificación Internacional de Enfermedades, décima versión (CIE 10) se refieren a esta enfermedad como PCC. Dado que se utilizan varios términos para describir esta afección, se eligió el término PCC para su uso en este estudio, ya que PCC es el término utilizado para el código ICD10 para la afección. Los síntomas del PCC pueden incluir una amplia gama de problemas de salud continuos que pueden durar semanas, meses o años. Cualquier persona que haya sido infectada con SARS-CoV-2 puede experimentar síntomas de PCC, aunque el PCC es más común en personas que han tenido una enfermedad grave por COVID-19. Actualmente, no existe una terapia farmacológica aprobada para el tratamiento del PCC y los proveedores de atención médica utilizan un enfoque centrado en el paciente para el tratamiento de los síntomas del PCC. El enfoque también incluye un equipo multidisciplinario y manejo de síntomas para el tratamiento del PCC. Los síntomas del PCC varían ampliamente y pueden atribuirse a diferentes procesos fisiopatológicos subyacentes. Los investigadores están trabajando para caracterizar y diferenciar las múltiples etiologías posibles, como la persistencia viral, la desregulación inmune, la autoinmunidad, el daño orgánico y otras causas potenciales.

Aunque aún se están desarrollando definiciones de caso estandarizadas, el PCC puede considerarse una falta de retorno a un estado de salud habitual después de una enfermedad aguda por COVID-19, incluido el desarrollo de síntomas nuevos o recurrentes o el desenmascaramiento o el empeoramiento de una condición preexistente4,8,9 . Los síntomas pueden variar entre individuos con diferentes patrones de aparición, como síntomas persistentes que comienzan en el momento de la enfermedad aguda por COVID-19 o una nueva aparición de síntomas después de la remisión de una enfermedad aguda o la evolución de los síntomas de síntomas persistentes a nuevos a lo largo del tiempo.

Algunas presentaciones pueden compartir similitudes con otros síndromes posinfecciosos, como la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC), el síndrome de taquicardia postural ortostática (POTS) y otras formas de disautonomía o síndrome de activación de mastocitos (MCAS). Algunos de estos tipos de afecciones también se informaron en pacientes que sufrieron el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MES), otras dos enfermedades potencialmente mortales resultantes de infecciones por coronavirus.

Una amplia gama de otros síntomas y hallazgos clínicos nuevos o continuos pueden ocurrir en personas con diversos grados de enfermedad por infección aguda por SARS-CoV-2, incluidos pacientes que han tenido una infección leve o asintomática por SARS-CoV-2. Estos efectos pueden superponerse a complicaciones multiorgánicas o a efectos del tratamiento u hospitalización. Esta categoría es heterogénea, ya que puede incluir pacientes que tienen síntomas clínicamente importantes pero poco comprendidos (p. ej., dificultad para pensar o concentrarse, malestar post-esfuerzo) que pueden ser persistentes o intermitentes después de la infección aguda inicial por SARS-CoV-24. Los síntomas comúnmente reportados incluyen dificultad para respirar, fatiga, problemas de olfato/gusto, tolerancia al ejercicio, dolores de cabeza, palpitaciones, quejas neurológicas, dolor de pecho, neuropatía periférica, náuseas/vómitos, migrañas, problemas de memoria, mareos, ERGE/reflujo, anosomia, zumbidos. los oídos, hemoptisis y alucinaciones.

La fatiga es un síntoma común observado en el 85% de los pacientes con PCC y se ha identificado como síntoma para el desarrollo de una definición de PCC. La fatiga asociada al PCC, que puede continuar después de una infección aguda o puede presentarse después de la recuperación de la infección inicial, perjudica gravemente la calidad de vida en comparación con la población general, la artritis reumatoide (AR) y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

La fatiga relacionada con el PCC es similar a los síntomas que experimentan las personas con EM/SFC y los datos clínicos sugieren que ambos pueden estar mediados por la regulación diferencial de las células inmunitarias. El análisis del proteoma de células inmunitarias de pacientes con PCC y EM/SFC mostró una superposición de grupos de proteínas en las funciones inmunitarias, incluido un aumento en las células secretoras de CD4 (IL-2, IL-4 e IL-6), lo que sugiere una fisiopatología inmunitaria similar (Peppercorn et al). . De manera similar, la inflamación se asocia con la fatiga en enfermedades reumáticas inflamatorias, incluida la artritis reumatoide (AR). Las terapias con inhibidores de JAK1 han sido clínicamente eficaces para reducir la fatiga en pacientes con AR. Upadacitinib, un inhibidor de JAK1, mostró una reducción clínicamente significativa de la fatiga medida por la escala de fatiga de evaluación funcional de la terapia de enfermedades crónicas (FACIT) en AR, artritis psoriásica, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, que se incluye en el USPI bajo estas indicaciones. .

La fatiga, un síntoma de muchas enfermedades crónicas, incluido el cáncer, se mide mediante una escala de resultados informada por el paciente. La escala FACIT-Fatigue es una herramienta validada y utilizada internacionalmente para evaluar la fatiga en el cáncer y una variedad de otras enfermedades. La escala contiene 13 ítems que utilizan una escala Likert de 5 puntos con un rango de puntuación total de 0 a 52, donde una puntuación más baja indica fatiga más grave. La fatiga clínicamente significativa se define como una puntuación FACIT-Fatiga de ≤ 30 (más de 1 desviación estándar inferior a la puntuación media de fatiga en la población general) para la fatiga relacionada con el cáncer18. Los estudios que evalúan la fatiga en el PCC también han utilizado la escala FACIT-Fatigue que utiliza la puntuación de corte de fatiga relacionada con el cáncer para la fatiga clínicamente significativa.

Varios estudios han identificado marcadores del sistema inmunológico que están modulados en el PCC y pueden contribuir a la etiología de la enfermedad. Klein et al encontraron aumentos significativos en monocitos no convencionales, células B doble negativas y células T CD4+ en la población de PCC en comparación con poblaciones sanas y previamente infectadas con COVID sin poblaciones de PCC. Después de la estimulación, las células CD4+ de los participantes con PCC mostraron niveles significativamente más altos de IL-2, IL-4 e IL-620. En varios estudios también se han observado aumentos de IL-6 en participantes de PCC. Además, los participantes con infección aguda y PCC con enfermedad sintomática mostraron una mayor secreción de IFN-gamma con una disminución posterior correlacionada con la resolución de los síntomas.

El equipo de investigación del BIDMC ha publicado datos que respaldan aún más el papel del aumento de los marcadores proinflamatorios en el PCC. Se observó un aumento significativo de las vías de firmas de células inmunes innatas para monocitos, macrófagos, neutrófilos y células dendríticas; firmas en cascada de complemento y coagulación; y vías proinflamatorias, incluidas IL6, IL8, IL10, IL12, IL17, JAK_STAT, vías de interferón, firmas de infecciones virales y vías asociadas con enfermedades autoinmunes. También se observó un aumento de la actividad metabólica en el grupo de COVID prolongado (LC) en comparación con el grupo de controles convalecientes (CC) en comparación con los grupos de CC (n = 25) entre 3 y 6 meses después de la infección por COVID-19 en PBMC, de acuerdo con informes anteriores. No se observaron diferencias en estas vías entre el CC y los controles no infectados. Vías adicionales estaban reguladas a la baja en el grupo LC en comparación con el grupo CC, incluido el procesamiento de ARN, la señalización de ribosomas y espliceosomas. Los hallazgos se validaron en una cohorte independiente mediante la evaluación de los niveles plasmáticos de citocinas y quimiocinas proinflamatorias y se encontraron niveles elevados de IL6R en individuos con LC (N=19) en comparación con CC (N=13) y controles no infectados (N=13), utilizando ambos y ELISA y un ensayo de descubrimiento a mesoescala (MSD) entre 3 y 6 meses y >6 meses después de la infección por COVID-19.

Estos hallazgos respaldan el vínculo entre la inflamación crónica y el PCC y sugieren que la vía JAK-STAT y las citoquinas proinflamatorias, incluidas IL-2, IL-4, IL-6 e IFN-gamma, potencialmente desempeñan un papel en la patología del PCC y pueden ser una objetivo razonable para la modulación de la enfermedad.

Abrocitinib es una pequeña molécula biodisponible por vía oral que inhibe selectivamente JAK1 bloqueando el sitio de unión de ATP. Abrocitinib tiene un alto grado de selectividad contra otras quinasas en el genoma humano: selectividad 28 veces mayor que JAK2, >340 veces mayor que JAK3 y 43 veces mayor que TYK2, así como un buen perfil de selectividad en una gama más amplia de quinasas humanas. La familia Janus quinasa (JAK) incluye JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2, que son tirosina quinasas citoplasmáticas que median la transducción de señales a través de receptores de citoquinas tipo 1 y tipo 2 críticos para la diferenciación, activación, proliferación, supervivencia y función de los leucocitos. JAK1 se empareja con JAK3 para mediar la señalización de citocinas comunes γ y también con JAK2 o TYK2 para transmitir las señales de citocinas importantes en la inflamación y las respuestas inmunes, incluidas IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-22. , IL-31, TSLP, IFNγ e IFNα.