Este é um estudo para participantes adultos não hospitalizados com sintomas de fadiga severa devido à condição pós-Covid (PCC). Avaliaremos quão bem o medicamento do estudo, abrocitinibe, funciona, sua segurança e quão bem é sua tolerabilidade quando comparado ao placebo. (CLEAR-LC)

Abrocitinibe, uma pequena molécula que inibe seletivamente JAK1 e várias citocinas pró-inflamatórias JAK1 - interleucina (IL) -4, IL-6, IL-13 e interferon está sendo investigada como um tratamento oral do PCC.

Não há tratamento específico modificador da doença para a Condição Pós-COVID (PCC), uma condição de um espectro de condições crônicas com início ≥ 3 meses após a infecção aguda por SARS-CoV-2. Embora a etiologia precisa do CCP ainda não tenha sido elucidada, os dados sugerem que um aumento na atividade das vias pró-inflamatórias, incluindo a via JAK-STAT, pode contribuir para o CCP. O abrocitinib, que inibe o JAK1, impactando assim a via de sinalização JAK-STAT, pode abordar este aumento nas vias pró-inflamatórias no PCC. A fim de contribuir ainda mais para o corpo de conhecimento científico sobre PCC, o objetivo deste estudo é avaliar o efeito sobre os principais sintomas, marcadores inflamatórios e segurança do abrocitinibe em participantes adultos não hospitalizados, gravemente sintomáticos, com PCC.

Algumas pessoas que foram infectadas com o vírus que causa a COVID-19 podem sofrer efeitos a longo prazo da sua infecção. Esses efeitos de longo prazo e aqueles afetados são chamados de muitos nomes diferentes, incluindo COVID longo e Condições Pós-COVID (PCC), COVID-19 Pós-Agudo, Manifestações Pós-COVID-19, Efeitos de COVID-19 de Longo Prazo, Pós-COVID- 19 e Long Haulers2-4. O CDC, a OMS e a Classificação Internacional de Doenças, décima versão (CID 10) referem-se a esta doença como PCC. Dado que vários termos são usados ​​para descrever esta condição, o termo PCC foi escolhido para uso neste estudo, uma vez que PCC é o termo usado para o código CID10 da doença. Os sintomas do PCC podem incluir uma ampla gama de problemas de saúde contínuos que podem durar semanas, meses ou anos. Qualquer pessoa que tenha sido infectada com SARS-CoV-2 pode apresentar sintomas de PCC, embora o PCC seja mais comum em pessoas que tiveram doença grave de COVID-19. Atualmente, não existe terapia farmacológica aprovada para o tratamento do CCP e os profissionais de saúde utilizam uma abordagem centrada no paciente para o tratamento dos sintomas do CCP. A abordagem também inclui equipe multidisciplinar e manejo de sintomas para tratamento do CCP. Os sintomas do PCC variam amplamente e podem ser atribuídos a diferentes processos fisiopatológicos subjacentes. Os pesquisadores estão trabalhando para caracterizar e diferenciar as múltiplas etiologias possíveis, como persistência viral, desregulação imunológica, autoimunidade, danos a órgãos e outras causas potenciais.

Embora definições de caso padronizadas ainda estejam sendo desenvolvidas, o PCC pode ser considerado uma falta de retorno a um estado habitual de saúde após doença aguda por COVID-19, incluindo o desenvolvimento de sintomas novos ou recorrentes ou o desmascaramento ou agravamento de uma condição pré-existente4,8,9 . Os sintomas podem variar entre indivíduos com diferentes padrões de início, como sintomas persistentes que começam no momento da doença aguda por COVID-19 ou novo início de sintomas após a remissão da doença aguda ou evolução dos sintomas de persistentes para novos sintomas ao longo do tempo.

Algumas apresentações podem compartilhar semelhanças com outras síndromes pós-infecciosas, como encefalomielite miálgica/síndrome de fadiga crônica (ME/SFC), síndrome de taquicardia ortostática postural (POTS) e outras formas de disautonomia, ou síndrome de ativação de mastócitos (MCAS). Alguns destes tipos de condições também foram notificados em pacientes após síndrome respiratória aguda grave (SARS) e síndrome respiratória do Médio Oriente (MES), duas outras doenças potencialmente fatais resultantes de infecções por coronavírus.

Uma ampla gama de outros sintomas e achados clínicos novos ou contínuos pode ocorrer em pessoas com vários graus de doença causada por infecção aguda por SARS-CoV-2, incluindo pacientes que tiveram infecção leve ou assintomática por SARS-CoV-2. Esses efeitos podem se sobrepor a complicações multiorgânicas ou a efeitos de tratamento ou hospitalização. Esta categoria é heterogênea, pois pode incluir pacientes que apresentam sintomas clinicamente importantes, mas pouco compreendidos (por exemplo, dificuldade de pensar ou de concentração, mal-estar pós-esforço) que podem ser persistentes ou intermitentes após a infecção aguda inicial por SARS-CoV-24. Os sintomas comumente relatados incluem falta de ar, fadiga, problemas de olfato/paladar, tolerância ao exercício, dores de cabeça, palpitações, queixas neurológicas, dor no peito, neuropatia periférica, náusea/vômito, enxaquecas, problemas de memória, tontura, DRGE/refluxo, anosomia, zumbido ouvidos, hemoptise e alucinações.

A fadiga é um sintoma comum observado em 85% dos pacientes com CCP e foi identificada como sintoma para o desenvolvimento de uma definição de CCP. A fadiga associada ao PCC, que pode continuar após a infecção aguda ou pode apresentar-se após a recuperação da infecção inicial, prejudica gravemente a qualidade de vida em comparação com a população em geral, artrite reumatóide (AR) e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC).

A fadiga relacionada ao PCC é semelhante aos sintomas experimentados por pessoas com EM/SFC e os dados clínicos sugerem que ambos podem ser mediados pela regulação diferencial das células imunológicas. A análise do proteoma de células imunológicas de pacientes com PCC e ME/CFS mostrou sobreposição de agrupamentos de proteínas nas funções imunológicas, incluindo um aumento em CD4 (células secretoras de IL-2, IL-4 e IL-6), sugerindo fisiopatologia imunológica semelhante (Peppercorn et al) . Da mesma forma, a inflamação está associada à fadiga em doenças reumáticas inflamatórias, incluindo a artrite reumatóide (AR). As terapias com inibidores de JAK1 têm sido clinicamente eficazes na redução da fadiga em pacientes com AR. Upadacitinibe, um inibidor de JAK1, mostrou uma redução clinicamente significativa na fadiga, conforme medido pela escala de avaliação funcional da terapia de doenças crônicas (FACIT) -fadiga na AR, artrite psoriática, colite ulcerativa e doença de Crohn, que está incluída no USPI sob essas indicações .

A fadiga, um sintoma de muitas doenças crónicas, incluindo o cancro, é medida através de uma escala de resultados relatada pelo paciente. A escala FACIT-Fatigue é uma ferramenta utilizada e validada internacionalmente para avaliar a fadiga no câncer e em uma variedade de outras doenças. A escala contém 13 itens usando uma escala Likert de 5 pontos com pontuação total variando de 0 a 52, com pontuação mais baixa indicando fadiga mais severa. A fadiga clinicamente significativa é definida como uma pontuação FACIT-Fatigue ≤ 30 (mais de 1 desvio padrão inferior à pontuação média de fadiga na população em geral) para fadiga relacionada ao câncer18. Estudos que avaliaram a fadiga no PCC também utilizaram a escala FACIT-Fatigue, utilizando a pontuação de corte da fadiga relacionada ao câncer para fadiga clinicamente significativa.

Vários estudos identificaram marcadores do sistema imunológico que são modulados no PCC e podem contribuir para a etiologia da doença. Klein et al encontraram aumentos significativos em monócitos não convencionais, células B duplamente negativas e células T CD4+ na população de PCC em comparação com populações saudáveis ​​e previamente infectadas por COVID sem populações de PCC. Após estimulação, as células CD4+ de participantes com PCC apresentaram níveis significativamente mais elevados de IL-2, IL-4 e IL-620. Aumentos de IL-6 em participantes do PCC também foram observados em vários estudos. Além disso, os participantes com infecção aguda e PCC com doença sintomática apresentaram aumento da secreção de IFN-gama com uma diminuição subsequente correlacionada com a resolução dos sintomas.

A equipe de pesquisa do BIDMC publicou dados que apoiam ainda mais o papel do aumento dos marcadores pró-inflamatórios no PCC. Foi observado aumento significativo das vias de assinaturas de células imunes inatas para monócitos, macrófagos, neutrófilos e células dendríticas; assinaturas da cascata de complemento e coagulação; e vias pró-inflamatórias, incluindo IL6, IL8, IL10, IL12, IL17, JAK_STAT, vias de interferon, assinaturas de infecções virais e vias associadas a doenças autoimunes. Também foi observado aumento da atividade metabólica no grupo COVID longo (LC) em comparação com o grupo controle convalescente (CC) em comparação com os grupos CC (n = 25) 3-6 meses após a infecção por COVID-19 em PBMC, consistente com relatórios anteriores. Não foram observadas diferenças nessas vias entre o CC e os controles não infectados. Vias adicionais foram reguladas negativamente no grupo LC em comparação com o grupo CC, incluindo processamento de RNA, ribossomo e sinalização de spliceossomo. Os resultados foram validados em uma coorte independente avaliando os níveis plasmáticos de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias e encontraram níveis aumentados de IL6R em indivíduos com LC (N=19) em comparação com CC (N=13) e controles não infectados (N=13), usando ambos e ELISA e um ensaio de descoberta em mesoescala (MSD) aos 3-6 meses e >6 meses após a infecção por COVID-19.

Estas descobertas apoiam a ligação entre a inflamação crónica e o CCP e sugerem que a via JAK-STAT e as citocinas pró-inflamatórias, incluindo IL-2, IL-4, IL-6 e IFN-gama, desempenham potencialmente um papel na patologia do CCP e podem ser um alvo razoável para modulação da doença.

O abrocitinibe é uma pequena molécula biodisponível por via oral que inibe seletivamente a JAK1, bloqueando o sítio de ligação do ATP. O abrocitinibe tem um alto grau de seletividade contra outras quinases no genoma humano: seletividade 28 vezes maior que JAK2, >340 vezes maior que JAK3 e 43 vezes maior que TYK2, bem como um bom perfil de seletividade em uma gama mais ampla de quinases humanas. A família Janus quinase (JAK) inclui JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2, que são tirosina quinases citoplasmáticas que medeiam a transdução de sinal através de receptores de citocinas Tipo 1 e Tipo 2, críticos para diferenciação, ativação, proliferação, sobrevivência e função de leucócitos. JAK1 emparelha-se com JAK3 para mediar a sinalização de citocinas γ comuns e também com JAK2 e/ou TYK2 para transmitir os sinais de citocinas importantes na inflamação e nas respostas imunes, incluindo IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-22 , IL-31, TSLP, IFNγ e IFNα.