Ez a tanulmány olyan, nem kórházi kezelésben részesülő felnőttek számára készült, akiknél a Covid utáni állapotból (PCC) származó súlyos fáradtság tünetei jelentkeznek. Felmérjük, hogy az abrocitinib vizsgálati gyógyszer mennyire működik, biztonságos-e, és mennyire jól tolerálható a placebóval összehasonlítva. (CLEAR-LC)

Az abrocitinibet, egy kis molekulát, amely szelektíven gátolja a JAK1-et és számos JAK1 proinflammatorikus citokint – interleukin (IL)-4, IL-6, IL-13 és interferont – a PCC orális kezeléseként vizsgálják.

Nincs specifikus betegségmódosító kezelés a COVID utáni állapot (PCC) kezelésére, amely egy sor krónikus állapot, amely ≥ 3 hónappal az akut SARS-CoV-2 fertőzés után jelentkezik. Bár a PCC pontos etiológiája még nem tisztázott, az adatok arra utalnak, hogy a proinflammatorikus utak aktivitásának növekedése, beleértve a JAK-STAT útvonalat, hozzájárulhat a PCC-hez. Az abrocitinib, amely gátolja a JAK1-et, így hatással van a JAK-STAT jelátviteli útvonalra, kezelheti a gyulladásos folyamatok növekedését a PCC-ben. A PCC-vel kapcsolatos tudományos ismeretek gyarapításához való további hozzájárulás érdekében ennek a tanulmánynak az a célja, hogy értékelje az abrocitinib kulcstünetekre, gyulladásos markerekre és biztonságosságra gyakorolt ​​hatását nem kórházi kezelésben részesülő, súlyos tünetekkel járó felnőtt PCC-s résztvevőknél.

Néhány ember, aki megfertőződött a COVID-19-et okozó vírussal, fertőzésük hosszú távú következményeit tapasztalhatja. Ezeket a hosszú távú hatásokat és az érintetteket sokféle néven nevezik, beleértve a hosszú COVID és a COVID utáni állapotokat (PCC), a poszt-akut COVID-19-et, a COVID-19 utáni megnyilvánulásokat, a hosszú távú COVID-19 hatásokat, a COVID utáni állapotokat. 19 szindróma, és a Long Haulers2-4. A CDC, a WHO és a Betegségek Nemzetközi Osztályozásának tizedik változata (ICD 10) ezt a betegséget PCC-nek nevezi. Mivel több kifejezést használnak ennek az állapotnak a leírására, a PCC kifejezést választották ebben a tanulmányban, mivel a PCC az állapot ICD10 kódjának kifejezése. A PCC-tünetek a folyamatos egészségügyi problémák széles körét foglalhatják magukban, amelyek hetekig, hónapokig vagy évekig tarthatnak. Bárki, aki megfertőződött SARS-CoV-2-vel, PCC-tüneteket tapasztalhat, bár a PCC gyakoribb azoknál az embereknél, akiknél súlyos COVID-19-betegség volt. Jelenleg nincs jóváhagyott farmakológiai terápia a PCC kezelésére, és az egészségügyi szolgáltatók betegközpontú megközelítést alkalmaznak a PCC-tünetek kezelésére. A megközelítés magában foglal egy multidiszciplináris csapatot és a tünetkezelést is a PCC kezelésére. A PCC-tünetek széles körben változnak, és különböző kórélettani folyamatoknak tulajdoníthatók. A kutatók azon dolgoznak, hogy jellemezzék és megkülönböztessék a többféle lehetséges etiológiát, mint például a vírusok perzisztenciája, az immunrendszer diszregulációja, az autoimmunitás, a szervkárosodás és más lehetséges okok.

Bár a szabványos esetdefiníciók kidolgozása még folyamatban van, a PCC a szokásos egészségi állapothoz való visszatérés hiányának tekinthető akut COVID-19-betegséget követően, beleértve az új vagy visszatérő tünetek kialakulását, vagy egy már meglévő állapot leleplezését vagy súlyosbodását4,8,9 . A tünetek eltérő megjelenési mintázatú egyéneknél változhatnak, mint például az akut COVID-19 betegség idején kezdődő tartós tünetek, vagy az akut betegség remisszióját követően újonnan fellépő tünetek, vagy a tünetek tartósról új tünetekké alakulnak át idővel.

Egyes előadások hasonlóságot mutathatnak más posztinfekciós szindrómákkal, mint például a myalgiás encephalomyelitis/krónikus fáradtság szindróma (ME/CFS), a poszturális ortosztatikus tachycardia szindróma (POTS) és a dysautonomia más formáival vagy a hízósejt aktivációs szindrómával (MCAS). Az ilyen típusú állapotok közül néhányat súlyos akut légúti szindrómát (SARS) és közel-keleti légúti szindrómát (MES) követően szenvedő betegeknél is jelentettek, amelyek két másik, koronavírus-fertőzésből eredő életveszélyes betegség.

Számos egyéb új vagy folyamatban lévő tünet és klinikai lelet fordulhat elő az akut SARS-CoV-2 fertőzéstől származó különböző fokú betegségben szenvedőknél, beleértve azokat a betegeket is, akik enyhe vagy tünetmentes SARS-CoV-2 fertőzésen estek át. Ezek a hatások átfedhetik a többszervi szövődményeket, vagy a kezelés vagy a kórházi kezelés hatásait. Ez a kategória heterogén, mivel olyan betegeket foglalhat magában, akiknek klinikailag fontos, de rosszul érthető tüneteik (pl. gondolkodási vagy koncentrációs nehézségek, terhelés utáni rossz közérzet) jelentkezhetnek, amelyek tartósak vagy időszakosak lehetnek a SARS-CoV-24 kezdeti akut fertőzését követően. A gyakran jelentett tünetek közé tartozik a légszomj, fáradtság, szaglás/ízlelés, terheléstűrés, fejfájás, szívdobogásérzés, neurológiai panaszok, mellkasi fájdalom, perifériás neuropátia, hányinger/hányás, migrén, memóriazavarok, szédülés, GERD/reflux, anosomia, csengetés a fülek, a hemoptysis és a hallucinációk.

A fáradtság gyakori tünet, amelyet a PCC-ben szenvedő betegek 85%-ánál figyeltek meg, és a PCC definíciójának kidolgozásához szükséges tünetként azonosították. A PCC-vel összefüggő fáradtság, amely az akut fertőzés után is folytatódhat, vagy a kezdeti fertőzésből való felépülés után jelentkezhet, súlyosan rontja az életminőséget az általános populációhoz képest, a rheumatoid arthritis (RA) és a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD).

A PCC-vel kapcsolatos fáradtság hasonló az ME/CFS-ben szenvedő betegek tüneteihez, és a klinikai adatok azt sugallják, hogy mindkettőt az immunsejtek eltérő szabályozása közvetítheti. A PCC-ben és ME/CFS-ben szenvedő betegek immunsejt-proteomanalízise kimutatta a fehérjeklaszterek átfedését az immunfunkciókban, beleértve a CD4 (IL-2, IL-4 és IL-6 szekretáló sejtek) növekedését, ami hasonló immunpatofiziológiára utal (Peppercorn et al.) . Hasonlóképpen, a gyulladás a gyulladásos reumás betegségekben, köztük a rheumatoid arthritisben (RA) is fáradtsággal jár. A JAK1 inhibitor terápiák klinikailag hatékonyan csökkentik az RA-s betegek fáradtságát. Az upadacitinib, egy JAK1-gátló, klinikailag jelentős fáradtságcsökkenést mutatott a krónikus betegségterápia funkcionális értékelése (FACIT)-Fatigue skála szerint RA-ban, arthritis psoriaticában, fekélyes vastagbélgyulladásban és Crohn-betegségben, amely ezen indikációk szerint szerepel az USPI-ben. .

A fáradtságot, amely számos krónikus betegség, köztük a rák tünete, a betegjelentés eredményskálája segítségével mérik. A FACIT-Fatigue skála egy nemzetközileg használt és validált eszköz a rák és számos más betegség kimerültségének felmérésére. A skála 13 tételt tartalmaz egy 5 pontos Likert-skála alapján, 0-tól 52-ig terjedő összpontszámmal, alacsonyabb pontszámmal, ami súlyosabb fáradtságot jelez. Klinikailag szignifikáns fáradtság a rákkal összefüggő fáradtság ≤ 30 FACIT-fáradtsági pontszáma (több mint 1 szórással alacsonyabb, mint az átlagos kimerültségi pontszám az általános populációban)18. A fáradtságot PCC-ben értékelő tanulmányok a FACIT-Fatigue skálát is használták, a rákkal kapcsolatos fáradtság határértékét alkalmazva a klinikailag jelentős fáradtságra.

Számos tanulmány azonosította az immunrendszer markereit, amelyek a PCC-ben moduláltak, és hozzájárulhatnak a betegség etiológiájához. Klein és munkatársai szignifikáns növekedést találtak a nem hagyományos monociták, a kettős negatív B-sejtek és a CD4+ T-sejtek számában a PCC-populációban, összehasonlítva az egészséges és korábban COVID-fertőzött PCC- nélküli populációkkal. A stimulációt követően a PCC-s résztvevők CD4+ sejtjei szignifikánsan magasabb IL-2, IL-4 és IL-620 szintet mutattak. Számos tanulmányban megfigyelték az IL-6 növekedését a PCC résztvevőinél. Ezenkívül az akut fertőzésben és a tüneti betegségben szenvedő PCC-ben szenvedő résztvevők fokozott IFN-gamma szekréciót mutattak, amely ezt követően a tünetek megszűnésével korrelált.

A BIDMC kutatócsoportja olyan adatokat publikált, amelyek alátámasztják a megnövekedett gyulladásos markerek szerepét a PCC-ben. A monociták, makrofágok, neutrofilek és dendritikus sejtek veleszületett immunsejt-aláírási útvonalainak jelentős növekedését figyelték meg; komplement és koagulációs kaszkád aláírások; és proinflammatorikus útvonalak, beleértve az IL6-ot, IL8-at, IL10-et, IL12-t, IL17-et, JAK_STAT-t, az interferon útvonalakat, a vírusfertőzések jeleit és az autoimmun betegségekkel kapcsolatos útvonalakat. Fokozott metabolikus aktivitást figyeltek meg a hosszú COVID (LC) csoportban a lábadozó kontrollok (CC) csoportjához képest a CC (n=25) csoportokhoz képest 3-6 hónappal a COVID-19 fertőzés után a PBMC-ben, összhangban a korábbi jelentésekkel. Ezekben az útvonalakban nem figyeltek meg különbséget a CC és a nem fertőzött kontrollok között. A CC csoporthoz képest további útvonalak csökkentek az LC csoportban, beleértve az RNS-feldolgozást, a riboszómát és a spliceoszóma jelátvitelt. Az eredményeket egy független kohorszban validálták a proinflammatorikus citokinek és kemokinek plazmaszintjének értékelésével, és megnövekedett IL6R-szintet találtak LC-ben szenvedő egyénekben (N=19), összehasonlítva a CC-vel (N=13) és a nem fertőzött kontrollokkal (N=13), mindkettőt alkalmazva. és az ELISA és egy mezoskálás felfedezés (MSD) vizsgálata 3-6 hónappal és >6 hónappal a COVID-19 fertőzés után.

Ezek az eredmények alátámasztják a krónikus gyulladás és a PCC közötti kapcsolatot, és arra utalnak, hogy a JAK-STAT útvonal és a proinflammatorikus citokinek, köztük az IL-2, IL-4, IL-6 és az IFN-gamma potenciálisan szerepet játszhatnak a PCC patológiájában, és ez lehet ésszerű cél a betegség modulálására.

Az abrocitinib egy orálisan biológiailag hozzáférhető kis molekula, amely az ATP-kötőhely blokkolásával szelektíven gátolja a JAK1-et. Az abrocitinib nagyfokú szelektivitással rendelkezik a humán genomban található egyéb kinázokkal szemben: 28-szoros szelektivitással szemben a JAK2-vel, >340-szeres a JAK3-mal és 43-szoros a TYK2-vel szemben, valamint jó szelektivitási profillal rendelkezik a humán kinázok szélesebb körében. A Janus kináz (JAK) családba tartoznak a JAK1, JAK2, JAK3 és TYK2, amelyek citoplazmatikus tirozin kinázok, amelyek jelátvitelt közvetítenek az 1-es és 2-es típusú citokin receptorokon keresztül, amelyek kritikusak a leukocita differenciálódáshoz, aktiváláshoz, proliferációhoz, túléléshez és működéshez. A JAK1 párosul a JAK3-mal, hogy közvetítse a γ-közönséges citokinek jelátvitelét, valamint a JAK2-vel és/vagy TYK2-vel, hogy továbbítsa a gyulladásban és immunválaszokban fontos citokinek, köztük az IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-22 jeleit. IL-31, TSLP, IFNy és IFNa.