免疫功能低下宿主的 COVID-19 加强剂和 IIV 时间表 (CO2I2)
COVID-19 和流感疫苗在免疫功能低下的宿主中联合给药的免疫原性和安全性以及间隔时间
这项务实的嵌入式开放标签、2 x 2 析因 II 期随机对照试验的目标是评估提高免疫功能低下患者 (PLIC) 患者的 COVID-19 加强疫苗和流感疫苗免疫原性的策略。
它旨在回答的主要问题是：
- 与序贯接种策略相比，同时接种季节性灭活流感疫苗 (IIV) 与最新推荐的 COVID-19 加强剂量在诱导针对 COVID-19 的 1 个月峰值保护性体液反应方面是否不差？注射 COVID-19 加强剂量，然后一个月后注射季节性 IIV？
- 与每 6 个月间隔一次的加强剂量相比，每 3 个月间隔一次最新推荐的 COVID-19 加强剂量是否能更好地维持较长期的保护性体液免疫反应？
研究人员将比较 (1) 在第 0 天接种的 COVID-19 疫苗和流感疫苗 + 以 3 个月为间隔的 COVID-19 加强疫苗，(2) 在第 0 天接种的 COVID-19 疫苗和在第 28 天接种的流感疫苗 + COVID-19每 3 个月注射一次加强疫苗，(3) 在第 0 天注射 COVID-19 和流感疫苗 + 每 6 个月注射一次 COVID-19 疫苗，以及 (4) 在第 0 天注射 COVID-19 疫苗，在第 0 天注射流感疫苗第 28 天+每隔 6 个月进行一次 COVID-19 加强免疫，以观察在初始 COVID-19 加强免疫后 1 个月时，患者血清的中和能力是否在联合给药组中不劣于序贯给药组，而在对照组中是否优于顺序给药组。首次 COVID-19 加强免疫后 12 个月时，3 个月间隔组与 6 个月间隔组比较。 还将在问题 1 的 2 个月和问题 2 的 6 个月时对这些结果进行比较。
参加试验的免疫功能低下患者将被抽取血样以验证免疫反应，监测临床事件和治疗的变化，并完成调查问卷以验证不良反应、生活质量和经济影响。
研究概览
地位
详细说明
背景：
免疫功能低下患者 (PLIC) 更容易出现呼吸道感染相关并发症。 根据加拿大统计局的数据，2020 年，大约 14% 的 15 岁或以上的加拿大人患有免疫系统受损。 PLIC（例如实体器官移植 (SOT) 接受者、人类免疫缺陷病毒 (PLWH)、炎症性肠病 (IBD) 或系统性自身免疫性风湿病 (RD) 感染者）有遭受各种呼吸道感染的风险。 最近的一项北美研究评估了与免疫功能低下状况相关的社会经济负担。 2017-2021 年的 MarketScan 数据集显示，PLIC 占急性呼吸道感染住院治疗的 32%（风险比非免疫功能低下的宿主高 5-8 倍）。
PLIC 因 COVID-19 而面临严重感染和死亡的风险较高，这增加了患者和医疗保健系统的负担。 PLIC 通常包括不同民族文化背景的成员，也是受 COVID-19 大流行影响最严重的人群之一。 疫苗接种是减少普通人群严重呼吸道疾病和感染相关并发症的最有效方法。 然而，在许多 PLIC 中，与普通人群相比，免疫状态不佳会导致与 COVID-19 相关的住院（高达 13 倍）和死亡（高达 19 倍）的风险更高，这对医疗负担和成本产生重大影响，尽管 PLIC 仅占总人口的少数。
使用 COVID-19 加强剂量可以改善 PLIC 的免疫原性和对严重疾病的保护。 COVID-19 证据网络的系统审查发现，与普通公众相比，PLIC 更容易受到新出现变异的严重感染和住院治疗。 这是由于免疫调节剂（例如钙调神经磷酸酶抑制剂、抗代谢物、类固醇、细胞毒疗法、生物反应调节剂）损害了记忆 T 细胞的形成，降低了细胞介导的免疫反应，并限制了血清转化和维持保护性免疫记忆反应的能力。 例如，SOT 的荟萃分析发现血清转化和细胞反应率为 39.2%（95% 置信区间 [CI]，33.3%-45.3%） 和 41.6%（95% CI，30.0%-53.6%）， 分别是在实体器官移植（SOT）的初级系列之后。
随着大流行的进展，据观察，三剂或四剂 COVID-19 疫苗增加了免疫原性，并可预防需要住院治疗的严重疾病，在存在混合免疫的情况下，抗体反应最为明显，这种情况发生在 SARS-CoV-2 感染时。配合多次疫苗接种。 重要的是，与其他疫苗（例如灭活流感疫苗（IIV））相比，在 PLIC 中观察到免疫原性降低，需要高剂量（HD）IIV 给药以实现血清转化。
理由：
COVID-19 和流感风险的增加，以及 PLIC 中呼吸道感染的不良后果以及疫苗反应的变异性，凸显了优化免疫原性并阐明 PLIC 中疫苗反应迟钝和/或不太持久的机制的必要性。
保护性体液免疫与 COVID-19 疾病严重程度的相关性。 抗原结合抗体以及中和抗体被认为是防止 SARS-CoV-2 感染的独立相关因素。 WHO专家委员会共识将BAU/mL的抗SARS-CoV-2-S1受体结合域IgG定义为低浓度，200-300 BAU/mL为中浓度，700-800 BAU/mL为高浓度浓度。 PLIC 表现出产生保护性抗体反应的能力降低。 然而，额外的剂量会导致更高的抗体浓度。 De Serres 和团队最近的一项分析表明，根据针对 Omicron 的替代病毒中和测试 (sVNT) 阈值 30% 测量，抗体水平在 700-1200 BAU/ml 范围内可提供保护。 总而言之，这些证据表明中和或结合抗 S 蛋白可以作为保护的相关因素。 重要的是，还需要评估新出现的病毒变体的体液保护相关性，尤其是那些已获得免疫逃避特性的病毒变体。 此外，除了体液免疫外，刺突特异性 CD4+ 和 CD8+ T 细胞对于疫苗诱导的保护也至关重要，并且是许多个体的整体保护相关性的积极贡献者。
保护性细胞免疫的相关性。 由于缺乏快速抗原特异性细胞免疫测定以及成本和时间需求的增加，能够为临床护理提供信息的细胞免疫相关因素的鉴定受到阻碍。 激活诱导标记 (AIM) 测定可有效定量病毒抗原，其中通过 AIM 上调（例如 CD40L、4-1BB、CD69）来识别外周血单核细胞 (PBMC) 中的抗原特异性 T 细胞亚群-反应性T细胞。 然而，这些细胞的稀有性很少能反映有助于整体细胞反应的抗原特异性 T 细胞亚群的质量和功能命运。 AIM 表型是否可以作为细胞免疫的快速检测并用于临床决策，值得进一步研究。
该试验将为指导高度多样化和脆弱的 PLIC 亚群的卫生政策提供证据。 更具体地说，该试验将告知这些患者针对 COVID-19 和 IIV 的首选疫苗接种时间表，可能会改善疫苗的接受度、依从性和保护，最终减轻患者、护理人员和医疗保健系统的负担。
主要目标：
评估季节性灭活流感疫苗 (IIV) 与最新推荐的 COVID-19 加强剂量联合接种在诱导针对 COVID-19 的 1 个月峰值保护性体液反应方面是否不劣于普通疫苗顺序注射 COVID-19 加强剂量，然后一个月后注射季节性 IIV 的策略
据推测，在 PLIC 中诱导 1 个月 SARS-CoV-2 特异性中和抗体峰值反应方面，联合给药策略不逊色于序贯策略。 它的成本也较低，不会增加不良反应，也不会通过血凝抑制测量对季节性 IIV 的反应产生不利影响。
- 评估与每 6 个月间隔一次的加强剂量相比，每 3 个月间隔一次最新推荐的 COVID-19 加强剂量是否能更好地维持长期保护性体液免疫反应
据推测，3 个月加强策略在诱导 SARS-CoV-2 特异性中和抗体反应方面优于 6 个月策略，该反应可持续 12 个月，且不会增加不良反应或疾病特异性并发症。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Ruth Sapir-Pichhadze, B.Med.Sc, MD, MSc, PhD, FRCPC
- 电话号码：53333 5149341934
- 邮箱：ruth.sapir-pichhadze.med@ssss.gouv.qc.ca
学习地点
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-
Quebec
-
Montreal、Quebec、加拿大、H2X 0C1
- 招聘中
- Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM)
-
接触：
- Heloise Cardinal, MD PhD
- 电话号码：25243 514-890-8000
- 邮箱：heloise.cardinal.med@ssss.gouv.qc.ca
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Montreal、Quebec、加拿大、H4A 3J1
- 招聘中
- Research Institute of McGill University Health Centre
-
接触：
- Ruth Sapir-Pichhadze, B.Med.Sc., MD, MSc, PhD, FRCPC
- 电话号码：53333 5149341934
- 邮箱：ruth.sapir-pichhadze.med@ssss.gouv.qc.ca
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Montreal、Quebec、加拿大、H1T2M4
- 招聘中
- Maisonneuve -Rosemont Installation
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接触：
- Lynne Senécal, MD
- 电话号码：6141 5142523400
- 邮箱：lynne.senecal.med@ssss.gouv.qc.ca
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 所有参与者必须满足以下所有纳入标准：成人（≥18 岁） 接受了初级 mRNA COVID-19 疫苗系列（即 ≥ 3 剂） iii. 至少患有以下一种免疫功能低下疾病：
a) ≥3个月前接受过实体器官移植（SOT），并接受常规维持性免疫抑制方案治疗； b) 接受 ART ≥6 个月且至少满足以下条件之一的艾滋病毒感染者 (PLWH)：i) 过去 6 个月内患有艾滋病定义的疾病，ii) 过去 6 个月内诊断出结核病，iii)过去 6 个月内 CD4<200 个细胞/μL，iv) 过去 6 个月内 CD4%<15%，或 v) 过去 6 个月内没有 HIV 病毒抑制； c) 炎症性肠病（IBD）接受常规或生物免疫抑制剂治疗≥3个月； d) 类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮（以下简称风湿性疾病（RD））接受常规或生物免疫抑制剂治疗≥3个月。
排除标准：
符合以下任何条件的潜在参与者将被排除：
我。收到以下任何一项：
- 每年接种流感疫苗 < 6 个月前
- COVID-19 加强剂 < 3 个月前 ii. 有下列任一情况的历史：
- IIV 或 COVID-19 疫苗的任何成分的危及生命的反应
- 先前接种流感或 COVID-19 疫苗后 6 周内出现格林-巴利综合征或心肌炎
- 出血性疾病、严重血小板减少症等肌注疫苗禁忌症；三. 接受静脉注射免疫球蛋白；四. 患有潜在的原发性先天性免疫缺陷； v.<6个月前接受过环磷酰胺等化疗；六. 无法提供知情同意书
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：随机化
- 介入模型：阶乘赋值
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 1 组
每 3 个月进行一次 Covid-19 加强疫苗接种，并在基线时接种灭活流感疫苗 (IIV)
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国家免疫咨询委员会 (NACI) 建议按基线年龄划分，为中度至重度免疫功能低下的患者接种季节性灭活流感疫苗
更新后的 NACI 建议每隔 3 个月为中度至重度免疫功能低下的患者提供 COVID-19 加强针
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实验性的：第2组
每 3 个月注射一次 Covid-19 加强针，1 个月注射一次 IIV
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更新后的 NACI 建议每隔 3 个月为中度至重度免疫功能低下的患者提供 COVID-19 加强针
国家免疫咨询委员会 (NACI) 建议中度至重度免疫功能低下的患者在初次接种 COVID-19 加强疫苗后 1 个月内接种季节性灭活流感疫苗
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实验性的：第3组
每 6 个月进行一次 Covid-19 加强免疫，并在基线时进行 IIV
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国家免疫咨询委员会 (NACI) 建议按基线年龄划分，为中度至重度免疫功能低下的患者接种季节性灭活流感疫苗
更新后的 NACI 建议每隔 6 个月为中度至重度免疫功能低下的患者提供 COVID-19 加强针
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实验性的：第4组
每 6 个月注射一次 Covid-19 加强针，1 个月注射一次 IIV
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国家免疫咨询委员会 (NACI) 建议中度至重度免疫功能低下的患者在初次接种 COVID-19 加强疫苗后 1 个月内接种季节性灭活流感疫苗
更新后的 NACI 建议每隔 6 个月为中度至重度免疫功能低下的患者提供 COVID-19 加强针
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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针对流行的 SARS-CoV-2 变体的中和能力中值
大体时间：主要目标 1 初始 COVID-19 加强剂量后 1 个月和 2 个月，主要目标 2 初始 COVID-19 加强剂量后 12 个月和 6 个月
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每组患者血清/血浆的中和能力，通过测量时针对流行的 SARS-CoV-2 变异体的半最大抑制稀释度 (ID50) 来测量。
对于目标 1，将在 COVID-19 加强剂（体液反应峰值）后 1 个月 (T1) 比较联合给药组与序贯给药组之间的结果。
该结果还将在 2 个月 (T2) 时进行比较。
对于目标 2，将在第一次 COVID-19 加强针后 12 个月 (T12) 比较在 0、3、6 和 9 个月（3 个月间隔组）接受过 COVID-19 加强针的参与者与那些接受过 COVID-19 加强针的参与者之间的结果在第 0 个月和第 6 个月（6 个月间隔组）接受了 COVID-19 加强剂量的患者。
该结果还将在 6 个月 (T6) 时进行比较。
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主要目标 1 初始 COVID-19 加强剂量后 1 个月和 2 个月，主要目标 2 初始 COVID-19 加强剂量后 12 个月和 6 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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疫苗中针对祖先变异体和 SARS-CoV-2 变异体的中和能力中值
大体时间：对于主要目标 1，在 COVID-19 加强剂后 1 个月和 2 个月。对于主要目标 2，在 6 个月和 12 个月时
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疫苗中针对 SARS-CoV-2 变体的 D50，并以祖先变体的测量结果作为参考
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对于主要目标 1，在 COVID-19 加强剂后 1 个月和 2 个月。对于主要目标 2，在 6 个月和 12 个月时
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抗尖峰和抗核衣壳浓度
大体时间：首次研究 COVID-19 加强剂后的基线、1、2、4、6、7、10 和 12 个月
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抗 Spike（对疫苗的反应）和抗核衣壳（SARS-CoV-2 感染）的浓度
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首次研究 COVID-19 加强剂后的基线、1、2、4、6、7、10 和 12 个月
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IgA 和 IgM 抗体浓度
大体时间：首次研究 COVID-19 加强剂后的基线、1、2、4、6、7、10 和 12 个月
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针对 SARS-CoV-2 和 IgG1 至 4 个亚型的 IgA 和 IgM 抗体浓度（在一部分参与者中）
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首次研究 COVID-19 加强剂后的基线、1、2、4、6、7、10 和 12 个月
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血凝抑制 (HI) 反应
大体时间：IIV后1个月
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疫苗中每种流感病毒株的血凝抑制 (HI) 反应
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IIV后1个月
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T 细胞对 SARS-CoV-2 的反应和细胞因子测定
大体时间：首次研究 COVID-19 加强剂后的基线、1、2、4、6、7、10 和 12 个月
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T 细胞对 SARS-CoV-2 的反应和细胞因子测定（在一部分参与者中）
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首次研究 COVID-19 加强剂后的基线、1、2、4、6、7、10 和 12 个月
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ID50的重复测量
大体时间：目标 1 的基线、1 个月和 2 个月；目标 2 的 4 个月、7 个月和 10 个月
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针对疫苗中包含的流行病毒和祖先 SARS-CoV-2 变异体的 ID50 重复测量
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目标 1 的基线、1 个月和 2 个月；目标 2 的 4 个月、7 个月和 10 个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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疫苗的不良反应
大体时间：在基线、1、3、6 和 9 个月时接受 COVID-19 加强剂和/或 IIV 后
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疫苗不良反应将通过在接种疫苗后 30 分钟内监测参与者来验证。
此外，每次接种疫苗后 1 周内，患者将使用日记记录自我报告的不良事件（反应原性）及其严重程度。
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在基线、1、3、6 和 9 个月时接受 COVID-19 加强剂和/或 IIV 后
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免疫激活的证据
大体时间：每季度（基线、3、6、9 和 12 个月）
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免疫激活的证据（例如，风湿病或炎症性肠病发作、同种异体移植排斥或出现供体特异性抗体）
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每季度（基线、3、6、9 和 12 个月）
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SARS-CoV-2 感染
大体时间：每次访视（基线、1、2、3、4、6、7、9、10 和 12 个月）
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SARS-CoV-2 感染的证据
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每次访视（基线、1、2、3、4、6、7、9、10 和 12 个月）
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流感感染
大体时间：每次访视（基线、1、2、3、4、6、7、9、10 和 12 个月）
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流感感染的证据
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每次访视（基线、1、2、3、4、6、7、9、10 和 12 个月）
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急诊室就诊
大体时间：每次访视（基线、1、2、3、4、6、7、9、10 和 12 个月）
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急诊室就诊记录
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每次访视（基线、1、2、3、4、6、7、9、10 和 12 个月）
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住院治疗
大体时间：每次访视（基线、1、2、3、4、6、7、9、10 和 12 个月）
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住院记录
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每次访视（基线、1、2、3、4、6、7、9、10 和 12 个月）
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死亡
大体时间：每次访视（基线、1、2、3、4、6、7、9、10 和 12 个月）
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有记录的死亡
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每次访视（基线、1、2、3、4、6、7、9、10 和 12 个月）
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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其他研究编号
- 2025-10781
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