COVID-19 Booster és IIV ütemterv immunhiányos gazdaszervezetekben (CO2I2)

Háttér:

Az immunkompromittáló állapotokkal (PLIC) élők hajlamosabbak a légúti fertőzésekkel kapcsolatos szövődményekre. A Kanadai Statisztikai Hivatal adatai szerint 2020-ban a 15 éves vagy annál idősebb kanadaiak körülbelül 14%-a szenvedett legyengült immunrendszertől. A PLIC (pl. szilárd szervátültetés (SOT) recipiensek, humán immundeficiencia vírussal (PLWH), gyulladásos bélbetegséggel (IBD) vagy szisztémás autoimmun reumás betegséggel (RD) élők a légúti fertőzések széles körének kockázata. Egy nemrégiben készült észak-amerikai tanulmány felmérte az immunkompromittáló állapotokhoz kapcsolódó társadalmi-gazdasági terheket. A 2017-2021 közötti MarketScan adatkészletek kimutatták, hogy a PLIC okozta az akut légúti fertőzések miatti kórházi kezelések 32%-át (ami 5-8-szor nagyobb kockázatot jelent, mint a nem immunhiányos gazdaszervezeteknél).

A PLIC-ek fokozottan ki vannak téve a súlyos fertőzések és a COVID-19 okozta halálozás kockázatának, amely egyre nagyobb terhet ró a betegekre és az egészségügyi rendszerekre. A gyakran változatos etnokulturális származású tagokat is magában foglaló PLIC szintén a COVID-19 világjárvány által leginkább érintettek közé tartozott. A védőoltás a leghatékonyabb módja a légúti megbetegedések súlyosságának és a fertőzésekkel összefüggő szövődmények csökkentésének a lakosság körében. A szuboptimális immunállapot azonban nagyobb kockázatot jelent a COVID-19-hez kapcsolódó kórházi kezelésre (akár 13-szorosra) és halálozásra (akár 19-szeresére), mint sok PLIC-ben, ami jelentős hatással van az egészségügyi terhekre és költségekre. annak ellenére, hogy a PLIC a teljes népességnek csak egy kisebb részét alkotja.

Az immunogenitás és a súlyos betegségekkel szembeni védelem javítható a PLIC-ben COVID-19 emlékeztető dózisokkal. A COVID-19 bizonyítási hálózat szisztematikus áttekintése megállapította, hogy a PLIC-ek fogékonyabbak a súlyos fertőzésekre és a kialakulóban lévő változatokkal járó kórházi kezelésekre, mint a lakosság. Ez annak tulajdonítható, hogy az immunmoduláló szerek (pl. kalcineurin inhibitorok, antimetabolitok, szteroidok, citotoxikus terápia, biológiai válaszmódosítók) rontják a memória T-sejtek képződését, csökkentik a celluláris közvetített immunválaszokat, és korlátozzák a szerokonverziót és a védő immunmemória válaszok fenntartását. Például egy SOT metaanalízise 39,2%-os szerokonverziós és celluláris válaszarányt talált (95%-os konfidencia intervallum [CI], 33,3%-45,3%) és 41,6% (95% CI, 30,0%-53,6%), illetve a szilárd szervtranszplantáció (SOT) elsődleges sorozata után.

A járvány előrehaladtával megfigyelték, hogy három vagy négy adag COVID-19 oltóanyag növelte az immunogenitást és védelmet nyújtott a kórházi kezelést igénylő súlyos betegségekkel szemben, az antitestválasz pedig a hibrid immunitás jelenlétében a legkifejezettebb, amikor a SARS-CoV-2 fertőzés kialakul. több oltással párosítva. Fontos, hogy a PLIC-ben csökkent immunogenitást figyeltek meg más vakcinákhoz, például az inaktivált influenza vakcinához (IIV) képest, ami indokolja a nagy dózisú (HD) IIV beadását a szerokonverzió eléréséhez.

Indoklás:

A COVID-19 és az influenza megnövekedett kockázata, valamint a légúti fertőzések káros következményei a PLIC-ben és a vakcinaválaszok változatossága rávilágít arra, hogy optimalizálni kell az immunogenitást, és tisztázni kell a tompa és/vagy kevésbé tartós vakcinaválasz mögött meghúzódó mechanizmusokat a PLIC-ben.

A védő humorális immunitás és a COVID-19 betegség súlyossága összefüggései. Az antigénkötő antitesteket, valamint a neutralizáló antitesteket a SARS-CoV-2 fertőzésekkel szembeni védelem független korrelátoraként javasolták. A WHO szakértői bizottsága konszenzusa a BAU/ml anti-SARS-CoV-2-S1-receptor-kötő domén IgG-t alacsony koncentrációnak, 200-300 BAU/ml-t közepes koncentrációnak és 700-800 BAU/ml-t magasnak határozta meg. koncentrációk. A PLIC csökkent képességet mutatott a védő antitest válaszok felerősítésére. A további dózisok azonban magasabb antitestkoncentrációt eredményeztek. A De Serres és csapata közelmúltban végzett elemzése kimutatta, hogy a 700-1200 BAU/ml tartományban lévő antitestszintek védelmet biztosítanak az Omicron elleni vírushelyettesítő teszt (sVNT) 30%-os küszöbértékével mérve. Összességében ez a bizonyíték arra utal, hogy a semlegesítő vagy megkötő anti-S korrelátumként szolgálhat a védelemhez. Fontos, hogy a védekezés humorális korrelációit is értékelni kell a feltörekvő vírusváltozatok esetében, különösen azoknál, amelyek immunelkerülő tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezen túlmenően, a humorális immunitás mellett a tüske-specifikus CD4+ és CD8+ T-sejtek szintén kritikusak a vakcina által kiváltott védelem szempontjából, és sok egyénben aktívan hozzájárulnak a védelem globális korrelációihoz.

A sejtvédő immunitás összefüggései. A klinikai ellátást informáló sejtes immunitás korrelátumok azonosítását hátráltatta a gyors antigén-specifikus celluláris immunitási vizsgálatok, valamint a megnövekedett költségek és időigények hiánya. Az aktiválással indukált marker (AIM) vizsgálatok, amelyekben az antigén-specifikus T-sejt alcsoportokat a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben (PBMC) sorolják fel, amelyeket az AIM (például CD40L, 4-1BB, CD69) fokozása alapján azonosítanak, hatékonyak a vírusantigén mennyiségi meghatározásában. -reaktív T-sejtek. Ezeknek a sejteknek a ritkasága azonban ritkán jelzi a globális sejtválaszhoz hozzájáruló antigén-specifikus T-sejt-alcsoportok minőségét és funkcionális sorsát. További vizsgálatokat igényel, hogy az AIM fenotípusok alkalmazhatók-e a sejtes immunitás gyors tesztjeként, és felhasználhatók-e klinikai döntéshozatalra.

A kísérlet bizonyítékot szolgáltat majd az egészségügyi politika iránymutatására a PLIC rendkívül változatos és sérülékeny alpopulációiban. Pontosabban, a vizsgálat tájékoztatni fogja a COVID-19 és IIV preferált oltási ütemtervét ezeknél a betegeknél, ami potenciálisan javítja az oltás elfogadását, betartását és védelmet, végül pedig javítja a betegek, a gondozók és az egészségügyi ellátórendszer terheit.

Elsődleges cél(ok):

1. Annak felmérésére, hogy a szezonális inaktivált influenza vakcina (IIV) és a legfrissebb ajánlott COVID-19 emlékeztető dózis együttes beadása nem rosszabb-e a COVID-19 elleni 1 hónapos védő humorális válasz kiváltásában, mint egy stratégia a COVID-19 emlékeztető adag szekvenciális beadására, majd egy hónappal később szezonális IIV

   Feltételezhető, hogy az együttadási stratégia nem lesz rosszabb, mint a szekvenciális stratégia a SARS-CoV-2-specifikus neutralizáló antitest-válasz csúcsának kiváltásában 1 hónapos PLIC-ben. Ezenkívül olcsóbb lesz, nem fokozza a káros hatásokat, és nincs káros hatással a szezonális IIV-re adott válaszre, a hemagglutináció gátlása alapján.

2. Annak felmérésére, hogy a legkorszerűbb ajánlott COVID-19 emlékeztető dózisok 3 hónapos időközönkénti beadása jobb-e a hosszabb távú védekező humorális immunválasz fenntartásában a 6 hónapos időközönként beadott emlékeztető oltáshoz képest

Feltételezhető, hogy a 3 hónapos emlékeztető stratégia jobb lesz, mint a 6 hónapos stratégia a SARS-CoV-2-specifikus neutralizáló ellenanyag-válasz kiváltásában, amely 12 hónapig fennmarad anélkül, hogy fokozná a káros hatásokat vagy a betegség-specifikus szövődményeket.