Programação de reforço e IIV para COVID-19 em hospedeiros imunocomprometidos (CO2I2)

Fundo:

Pessoas que vivem com condições imunocomprometidas (PLIC) são mais suscetíveis a complicações relacionadas a infecções respiratórias. De acordo com dados da Statistics Canada, em 2020 aproximadamente 14% dos canadenses com 15 anos ou mais sofriam de sistema imunológico comprometido. PLIC (por exemplo, receptores de transplante de órgãos sólidos (TOS), pessoas que vivem com vírus da imunodeficiência humana (PLWH), doença inflamatória intestinal (DII) ou doenças reumáticas autoimunes sistêmicas (RD) correm o risco de sofrer uma ampla gama de infecções respiratórias. Um estudo norte-americano recente avaliou a carga socioeconómica associada a condições imunocomprometedoras. Os conjuntos de dados MarketScan de 2017-2021 mostraram que PLIC foi responsável por 32% das hospitalizações por infecções respiratórias agudas (representando um risco 5-8 vezes maior do que em hospedeiros não imunocomprometidos).

Os PLIC correm um risco elevado de infecção grave e morte devido à COVID-19, aumentando a carga para os pacientes e os sistemas de saúde. Muitas vezes incluindo membros de diversas origens etnoculturais, os PLIC também estiveram entre os mais afetados pela pandemia da COVID-19. A vacinação é a forma mais eficaz de reduzir a gravidade das doenças respiratórias e das complicações associadas às infecções na população em geral. No entanto, um estado imunitário abaixo do ideal resulta num risco mais elevado de hospitalização (até 13 vezes) e morte (até 19 vezes) relacionada com a COVID-19 em comparação com a população em geral em muitos PLIC, com implicações substanciais para a carga e os custos dos cuidados de saúde , apesar dos PLIC abrangerem apenas uma minoria da população total.

A imunogenicidade e a proteção contra doenças graves podem ser melhoradas em PLIC com doses de reforço da COVID-19. Uma revisão sistemática realizada pela rede de evidências da COVID-19 concluiu que os PLIC eram mais susceptíveis a infecções graves e hospitalizações com variantes emergentes quando comparados com o público em geral. Isto foi atribuído a agentes imunomoduladores (por exemplo, inibidores de calcineurina, antimetabólitos, esteróides, terapia citotóxica, modificadores de resposta biológica) que prejudicam a formação de células T de memória, diminuindo as respostas imunes mediadas por células e limitando a capacidade de soroconversão e sustentação de respostas protetoras de memória imunológica. Por exemplo, uma metanálise em TOS encontrou taxas de soroconversão e resposta celular de 39,2% (intervalo de confiança [IC] de 95%, 33,3%-45,3%) e 41,6% (IC 95%, 30,0%-53,6%), respectivamente, após a série primária em transplante de órgãos sólidos (TOS).

À medida que a pandemia avançava, observou-se que três ou quatro doses de vacinas contra a COVID-19 aumentaram a imunogenicidade e protegeram contra doenças graves que requerem hospitalização, sendo a resposta de anticorpos mais pronunciada na presença de imunidade híbrida, surgindo quando a infecção por SARS-CoV-2 foi emparelhado com múltiplas vacinações. É importante ressaltar que foi observada diminuição da imunogenicidade em PLIC em relação a outras vacinas, como a Vacina Inativada contra Influenza (IIV), justificando a administração de altas doses (HD) de IIV para realizar a soroconversão.

Justificativa:

O risco aumentado de COVID-19 e gripe, juntamente com os resultados adversos de infecções respiratórias em PLIC e a variabilidade nas respostas às vacinas, destacam a necessidade de optimizar a imunogenicidade e elucidar os mecanismos subjacentes às respostas vacinais atenuadas e/ou menos duradouras em PLIC.

Correlatos entre imunidade humoral protetora e gravidade da doença COVID-19. Os anticorpos de ligação ao antígeno, bem como os anticorpos neutralizantes, foram propostos como correlatos independentes de proteção contra infecções por SARS-CoV-2. O consenso do comitê de especialistas da OMS definiu IgG de domínio de ligação ao receptor anti-SARS-CoV-2-S1 de BAU/mL como concentrações baixas, 200-300 BAU/mL como concentrações intermediárias e 700-800 BAU/mL como altas concentrações. PLIC demonstrou uma capacidade reduzida para montar respostas protetoras de anticorpos. No entanto, doses adicionais resultaram em concentrações mais elevadas de anticorpos. Uma análise recente realizada por De Serres e equipe demonstrou níveis de anticorpos na faixa de 700-1200 BAU/ml conferindo proteção, conforme medido por um limite de teste substituto de neutralização de vírus (sVNT) de 30% contra Omicron. Tomados em conjunto, este conjunto de evidências sugere que o anti-S neutralizante ou de ligação poderia servir como correlato para a proteção. É importante ressaltar que os correlatos humorais de proteção também precisam ser avaliados para variantes virais emergentes, especialmente aquelas que adquiriram propriedades de evasão imunológica. Além disso, além da imunidade humoral, as células T CD4+ e CD8+ específicas para picos também são críticas para a proteção induzida pela vacina e contribuem ativamente para correlatos globais de proteção em muitos indivíduos.

Correlatos da imunidade celular protetora. A identificação de correlatos de imunidade celular capazes de informar o cuidado clínico tem sido dificultada por uma escassez de ensaios rápidos de imunidade celular específicos para antígenos, juntamente com o aumento de custos e demandas de tempo. Ensaios de marcadores induzidos por ativação (AIM), em que subconjuntos de células T específicas do antígeno são enumerados em células mononucleares do sangue periférico (PBMC) identificadas por sua regulação positiva de AIM (por exemplo, CD40L, 4-1BB, CD69), são eficazes na quantificação do antígeno do vírus -células T reativas. No entanto, a raridade destas células raramente transmite a qualidade e o destino funcional dos subconjuntos de células T específicas do antigénio que contribuem para a resposta celular global. Se os fenótipos AIM poderiam ser implementados como ensaios rápidos de imunidade celular e explorados para a tomada de decisões clínicas, merece um estudo mais aprofundado.

O ensaio fornecerá evidências para orientar a política de saúde numa subpopulação altamente diversificada e vulnerável de PLIC. Mais especificamente, o ensaio informará o calendário de vacinas preferido para a COVID-19 e IIV nestes pacientes, melhorando potencialmente a aceitação, adesão e proteção da vacina, melhorando eventualmente a carga para os pacientes, cuidadores e o sistema de saúde.

Objetivo(s) Primário(s):

1. Avaliar se a coadministração da vacina contra influenza inativada sazonal (IIV) com a dose de reforço recomendada mais atualizada para COVID-19 não é inferior na indução de um pico de resposta humoral protetora de 1 mês contra COVID-19, em comparação com uma estratégia de administração sequencial de dose de reforço para COVID-19 seguida de IIV sazonal administrada um mês depois

   Supõe-se que a estratégia de coadministração não será inferior à estratégia sequencial na indução de um pico de resposta de anticorpos neutralizantes específicos para SARS-CoV-2 em 1 mês em PLIC. Também será menos dispendioso, sem aumento dos efeitos adversos e sem efeito prejudicial na resposta à IIV sazonal, conforme medido pela inibição da hemaglutinação.

2. Avaliar se a administração das doses de reforço recomendadas mais atualizadas para COVID-19 em intervalos de 3 meses é superior na manutenção de uma resposta imune humoral protetora de longo prazo, em comparação com doses de reforço administradas em intervalos de 6 meses

A hipótese é que a estratégia de reforço de 3 meses será superior à estratégia de 6 meses na indução de uma resposta de anticorpos neutralizantes específicos para SARS-CoV-2 que é sustentada por 12 meses sem aumentar os efeitos adversos ou complicações específicas da doença.