Programa de refuerzo de COVID-19 y IIV en huéspedes inmunodeprimidos (CO2I2)

Fondo:

Las personas que viven con condiciones inmunocomprometidas (PLIC) son más susceptibles a complicaciones relacionadas con infecciones respiratorias. Según datos de Statistics Canada, en 2020 aproximadamente el 14% de los canadienses de 15 años o más padecían un sistema inmunológico comprometido. PLIC (por ejemplo, los receptores de trasplantes de órganos sólidos (TOS), las personas que viven con virus de inmunodeficiencia humana (PLWH), enfermedad inflamatoria intestinal (EII) o enfermedades reumáticas autoinmunes (ER) sistémicas corren el riesgo de experimentar una amplia gama de infecciones respiratorias. Un estudio norteamericano reciente evaluó la carga socioeconómica asociada con condiciones inmunocomprometidas. Los conjuntos de datos de MarketScan de 2017 a 2021 mostraron que PLIC representó el 32% de las hospitalizaciones por infecciones respiratorias agudas (lo que representa un riesgo entre 5 y 8 veces mayor que en huéspedes no inmunocomprometidos).

Las PLIC tienen un riesgo elevado de infección grave y muerte por COVID-19, lo que aumenta la carga para los pacientes y los sistemas de salud. Los PLIC, que a menudo incluyen miembros de diversos orígenes etnoculturales, también han estado entre los más afectados por la pandemia de COVID-19. La vacunación es la forma más eficaz de reducir la gravedad de las enfermedades respiratorias y las complicaciones asociadas a las infecciones en la población general. Sin embargo, un estado inmunológico subóptimo genera un mayor riesgo de hospitalización relacionada con COVID-19 (hasta 13 veces) y muerte (hasta 19 veces) en comparación con la población general en muchos PLIC, con implicaciones sustanciales para la carga y los costos de la atención médica. , a pesar de que PLIC representa sólo una minoría de la población general.

La inmunogenicidad y la protección contra enfermedades graves se pueden mejorar en PLIC con dosis de refuerzo de COVID-19. Una revisión sistemática realizada por la red de evidencia COVID-19 encontró que las PLIC eran más susceptibles a infecciones graves y hospitalizaciones con variantes emergentes en comparación con el público en general. Esto se atribuyó a los agentes inmunomoduladores (p. ej., inhibidores de la calcineurina, antimetabolitos, esteroides, terapia citotóxica, modificadores de la respuesta biológica) que alteran la formación de células T de memoria, disminuyen las respuestas inmunes mediadas por células y limitan la capacidad de seroconvertir y mantener respuestas protectoras de la memoria inmune. Por ejemplo, un metanálisis en TOS encontró tasas de seroconversión y respuesta celular del 39,2 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 33,3 %-45,3 %). y 41,6% (IC 95%, 30,0%-53,6%), respectivamente, después de la serie primaria en trasplante de órgano sólido (TOS).

A medida que avanzaba la pandemia, se observó que tres o cuatro dosis de vacunas contra la COVID-19 aumentaban la inmunogenicidad y protegían contra enfermedades graves que requerían hospitalización, siendo la respuesta de anticuerpos más pronunciada en presencia de inmunidad híbrida, que surge cuando la infección por SARS-CoV-2 era más pronunciada. combinado con múltiples vacunas. Es importante destacar que se ha observado una menor inmunogenicidad en PLIC en relación con otras vacunas, como la vacuna inactivada contra la influenza (IIV), lo que justifica la administración de dosis altas (HD) de IIV para lograr la seroconversión.

Razón fundamental:

El mayor riesgo de COVID-19 y la influenza, junto con los resultados adversos de las infecciones respiratorias en los PLIC y la variabilidad en las respuestas a las vacunas resaltan la necesidad de optimizar la inmunogenicidad y dilucidar los mecanismos subyacentes a las respuestas a las vacunas embotadas y/o menos duraderas en los PLIC.

Correlaciones de la inmunidad humoral protectora y la gravedad de la enfermedad COVID-19. Se han propuesto anticuerpos de unión a antígenos, así como anticuerpos neutralizantes, como correlatos independientes de la protección contra las infecciones por SARS-CoV-2. El consenso del comité de expertos de la OMS definió la IgG de dominio de unión al receptor anti-SARS-CoV-2-S1 de BAU/mL como concentraciones bajas, 200-300 BAU/mL como concentraciones de rango medio y 700-800 BAU/mL como altas. concentraciones. PLIC demostró una capacidad reducida para generar respuestas protectoras de anticuerpos. Sin embargo, dosis adicionales dieron como resultado concentraciones de anticuerpos más altas. Un análisis reciente realizado por De Serres y su equipo demostró que los niveles de anticuerpos en el rango de 700-1200 BAU/ml conferían protección medida mediante un umbral de prueba de neutralización de virus sustituto (sVNT) del 30 % contra Omicron. En conjunto, este conjunto de evidencia sugiere que neutralizar o unir anti-S podría servir como correlato para la protección. Es importante destacar que también es necesario evaluar los correlatos humorales de protección para las variantes virales emergentes, especialmente aquellas que han adquirido propiedades de evasión inmunitaria. Además, además de la inmunidad humoral, las células T CD4+ y CD8+ específicas de picos también son fundamentales para la protección inducida por la vacuna y contribuyen activamente a los correlatos globales de protección en muchos individuos.

Correlatos de la inmunidad celular protectora. La identificación de correlatos de inmunidad celular capaces de informar la atención clínica se ha visto obstaculizada por la escasez de ensayos rápidos de inmunidad celular específicos de antígeno junto con mayores costos y demandas de tiempo. Los ensayos de marcadores inducidos por activación (AIM), en los que se enumeran subconjuntos de células T específicas de antígeno en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) identificadas por su regulación positiva de AIM (p. ej., CD40L, 4-1BB, CD69), son eficaces para cuantificar el antígeno del virus. -células T reactivas. Sin embargo, la rareza de estas células rara vez transmite la calidad y el destino funcional de los subconjuntos de células T específicas de antígeno que contribuyen a la respuesta celular global. Merece más estudio si los fenotipos AIM podrían implementarse como ensayos rápidos de inmunidad celular y explotarse para la toma de decisiones clínicas.

El ensayo proporcionará evidencia para guiar las políticas de salud en subpoblaciones altamente diversas y vulnerables de PLIC. Más específicamente, el ensayo informará el calendario de vacunación preferido para COVID-19 y IIV en estos pacientes, mejorando potencialmente la aceptación, el cumplimiento y la protección de la vacuna y, en última instancia, mejorando la carga para los pacientes, los cuidadores y el sistema de atención médica.

Objetivo(s) principal(es):

1. Evaluar si la coadministración de la vacuna inactivada contra la influenza estacional (IIV) con la dosis de refuerzo recomendada más actualizada para la COVID-19 no es inferior a la hora de inducir una respuesta humoral protectora máxima de 1 mes contra la COVID-19, en comparación con una estrategia de administración secuencial de una dosis de refuerzo de COVID-19 seguida de una IIV estacional administrada un mes después

   Se plantea la hipótesis de que la estrategia de coadministración no será inferior a la estrategia secuencial para inducir una respuesta máxima de anticuerpos neutralizantes específicos del SARS-CoV-2 de 1 mes en PLIC. También será menos costoso, sin aumento de los efectos adversos y sin efectos perjudiciales sobre la respuesta a la IIV estacional medida por la inhibición de la hemaglutinación.

2. Evaluar si la administración de las dosis de refuerzo de COVID-19 recomendadas más recientemente a intervalos de 3 meses es superior para mantener una respuesta inmune humoral protectora a más largo plazo, en comparación con las dosis de refuerzo administradas a intervalos de 6 meses.

Se plantea la hipótesis de que la estrategia de refuerzo de 3 meses será superior a la estrategia de 6 meses para inducir una respuesta de anticuerpos neutralizantes específicos del SARS-CoV-2 que se mantiene durante 12 meses sin aumentar los efectos adversos ni las complicaciones específicas de la enfermedad.