COVID-19 Booster e programma IIV in ospiti immunocompromessi (CO2I2)

Sfondo:

Le persone che vivono con condizioni di immunocompromissione (PLIC) sono più suscettibili alle complicazioni legate alle infezioni respiratorie. Secondo i dati di Statistics Canada, nel 2020 circa il 14% dei canadesi di età pari o superiore a 15 anni soffriva di un sistema immunitario compromesso. PLIC (ad esempio, i destinatari di trapianti di organi solidi (SOT), le persone che vivono con virus dell'immunodeficienza umana (PLWH), malattie infiammatorie intestinali (IBD) o malattie reumatiche autoimmuni sistemiche (RD) sono a rischio di contrarre un'ampia gamma di infezioni respiratorie. Un recente studio nordamericano ha valutato l’onere socioeconomico associato alle condizioni di immunocompromissione. I set di dati MarketScan del periodo 2017-2021 hanno mostrato che il PLIC rappresentava il 32% dei ricoveri per infezioni respiratorie acute (che rappresentano un rischio 5-8 volte maggiore rispetto agli ospiti non immunocompromessi).

I PLIC corrono un rischio elevato di infezioni gravi e morte a causa del COVID-19, aumentando il carico sui pazienti e sui sistemi sanitari. Spesso includendo membri di diverse origini etnoculturali, i PLIC sono stati anche tra i più colpiti dalla pandemia di COVID-19. La vaccinazione è il modo più efficace per ridurre la gravità delle malattie respiratorie e le complicanze associate alle infezioni nella popolazione generale. Tuttavia, uno stato immunitario non ottimale comporta un rischio più elevato di ospedalizzazione correlata a COVID-19 (fino a 13 volte) e di morte (fino a 19 volte) rispetto alla popolazione generale in molti PLIC, con implicazioni sostanziali per l’onere e i costi sanitari. , nonostante il PLIC rappresenti solo una minoranza della popolazione complessiva.

L’immunogenicità e la protezione da malattie gravi possono essere migliorate nei PLIC con dosi di richiamo del COVID-19. Una revisione sistematica della rete di prove COVID-19 ha rilevato che i PLIC erano più suscettibili alle infezioni gravi e ai ricoveri con varianti emergenti rispetto al pubblico in generale. Ciò è stato attribuito ad agenti immunomodulatori (ad esempio inibitori della calcineurina, antimetaboliti, steroidi, terapia citotossica, modificatori della risposta biologica) che compromettono la formazione delle cellule T della memoria, diminuendo le risposte immunitarie mediate dalle cellule e limitando la capacità di sieroconversione e di sostenere le risposte protettive della memoria immunitaria. Ad esempio, una meta-analisi su SOT ha rilevato tassi di sieroconversione e risposta cellulare del 39,2% (intervallo di confidenza [CI] al 95%, 33,3%-45,3%) e 41,6% (IC 95%, 30,0%-53,6%), rispettivamente, dopo la serie primaria nel trapianto di organi solidi (SOT).

Con il progredire della pandemia, è stato osservato che tre o quattro dosi di vaccini COVID-19 aumentavano l’immunogenicità e proteggevano da malattie gravi che richiedevano il ricovero ospedaliero, con una risposta anticorpale più pronunciata in presenza di immunità ibrida, che si verificava quando l’infezione da SARS-CoV-2 era stata diagnosticata. abbinato a vaccinazioni multiple. È importante sottolineare che nel PLIC è stata osservata una diminuzione dell’immunogenicità rispetto ad altri vaccini, come il vaccino influenzale inattivato (IIV), che garantisce la somministrazione di IIV ad alte dosi (HD) per ottenere la sieroconversione.

Motivazione:

L’aumento del rischio di COVID-19 e influenza, insieme agli esiti avversi delle infezioni respiratorie nei PLIC e alla variabilità nelle risposte vaccinali, evidenziano la necessità di ottimizzare l’immunogenicità e di chiarire i meccanismi alla base delle risposte vaccinali attenuate e/o meno durature nei PLIC.

Correlazioni tra l’immunità umorale protettiva e la gravità della malattia COVID-19. Gli anticorpi leganti l’antigene, così come gli anticorpi neutralizzanti, sono stati proposti come correlati indipendenti della protezione dalle infezioni da SARS-CoV-2. Il consenso del comitato di esperti dell’OMS ha definito le IgG anti-SARS-CoV-2-S1-Receptor-Binding Domain di BAU/ml come concentrazioni basse, 200-300 BAU/ml come concentrazioni medie e 700-800 BAU/ml come alte. concentrazioni. Il PLIC ha dimostrato una capacità ridotta di innescare risposte anticorpali protettive. Tuttavia, dosi aggiuntive hanno prodotto concentrazioni di anticorpi più elevate. Una recente analisi di De Serres e del suo team ha dimostrato che livelli di anticorpi compresi tra 700 e 1.200 BAU/ml conferiscono protezione, misurata mediante una soglia del test di neutralizzazione del virus surrogato (sVNT) del 30% contro Omicron. Nel loro insieme, questo insieme di prove suggerisce che l’anti-S neutralizzante o legante potrebbe servire come correlato per la protezione. È importante sottolineare che i correlati umorali della protezione devono essere valutati anche per le varianti virali emergenti, in particolare quelle che hanno acquisito proprietà di evasione immunitaria. Inoltre, oltre all’immunità umorale, anche le cellule T CD4+ e CD8+ specifiche del picco sono fondamentali per la protezione indotta dal vaccino e contribuiscono attivamente ai correlati globali di protezione in molti individui.

Correlati dell'immunità cellulare protettiva. L'identificazione di correlati dell'immunità cellulare in grado di informare la cura clinica è stata ostacolata da una scarsità di test rapidi di immunità cellulare antigene-specifica insieme all'aumento dei costi e delle richieste di tempo. I test dei marcatori indotti dall'attivazione (AIM), in cui sottoinsiemi di cellule T antigene-specifiche sono enumerati nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) identificate dalla loro sovraregolazione dell'AIM (ad esempio, CD40L, 4-1BB, CD69), sono efficaci nel quantificare l'antigene virale -cellule T reattive. Tuttavia, la rarità di queste cellule raramente trasmette la qualità e il destino funzionale dei sottoinsiemi di cellule T antigene-specifiche che contribuiscono alla risposta cellulare globale. Se i fenotipi AIM possano essere implementati come test rapidi dell’immunità cellulare e sfruttati nel processo decisionale clinico, merita ulteriori studi.

Lo studio fornirà prove per guidare la politica sanitaria in sottopopolazioni altamente diversificate e vulnerabili di PLIC. Più specificamente, lo studio determinerà il programma vaccinale preferito per COVID-19 e IIV in questi pazienti, migliorando potenzialmente l’accettazione, l’aderenza e la protezione del vaccino, migliorando infine l’onere per i pazienti, gli operatori sanitari e il sistema sanitario.

Obiettivi primari:

1. Valutare se la co-somministrazione del vaccino influenzale inattivato stagionale (IIV) con la dose di richiamo COVID-19 più aggiornata raccomandata non sia inferiore nell’indurre una risposta umorale protettiva di picco di 1 mese contro COVID-19, rispetto a un strategia di somministrazione sequenziale della dose di richiamo del COVID-19 seguita da IIV stagionale somministrata un mese dopo

   Si ipotizza che la strategia di co-somministrazione non sarà inferiore alla strategia sequenziale nell’indurre una risposta anticorpale neutralizzante specifica per SARS-CoV-2 di picco di 1 mese nel PLIC. Sarà anche meno costoso, senza aumento degli effetti avversi e senza effetti dannosi sulla risposta all’IIV stagionale misurato mediante l’inibizione dell’emoagglutinazione.

2. Valutare se la somministrazione delle dosi di richiamo COVID-19 più aggiornate raccomandate a intervalli di 3 mesi sia superiore nel mantenere una risposta immunitaria umorale protettiva a lungo termine, rispetto alle dosi di richiamo somministrate a intervalli di 6 mesi

Si ipotizza che la strategia di richiamo di 3 mesi sarà superiore alla strategia di 6 mesi nell’indurre una risposta anticorpale neutralizzante specifica per SARS-CoV-2 che viene mantenuta per 12 mesi senza aumentare gli effetti avversi o le complicanze specifiche della malattia.