COVID-19 Booster og IIV-plan i immunkompromitterte verter (CO2I2)

Bakgrunn:

Personer som lever med immunkompromitterende tilstander (PLIC) er mer utsatt for komplikasjoner relatert til luftveisinfeksjoner. I følge data fra Statistics Canada led omtrent 14 % av kanadiere i alderen 15 år eller eldre i 2020 av et svekket immunsystem. PLIC (f.eks. mottakere av solid organtransplantasjon (SOT), personer som lever med humant immunsviktvirus (PLWH), inflammatorisk tarmsykdom (IBD) eller systemiske autoimmune revmatiske sykdommer (RD) er i faresonen for å oppleve et bredt spekter av luftveisinfeksjoner. En nylig nordamerikansk studie vurderte den sosioøkonomiske belastningen forbundet med immunkompromitterende tilstander. MarketScan-datasett fra 2017-2021 viste at PLIC sto for 32 % av sykehusinnleggelsene for akutte luftveisinfeksjoner (representerer en 5-8 ganger høyere risiko enn hos ikke-immunkompromitterte verter).

PLIC har forhøyet risiko for alvorlig infeksjon og død fra COVID-19 økende byrde for pasienter og helsevesen. Ofte inkludert medlemmer av forskjellig etnokulturell opprinnelse, har PLIC også vært blant de mest berørte av COVID-19-pandemien. Vaksinasjon er den mest effektive måten å redusere alvorlighetsgraden av luftveissykdom og infeksjonsrelaterte komplikasjoner i befolkningen generelt. Likevel resulterer suboptimal immunstatus i en høyere risiko for COVID-19-relatert sykehusinnleggelse (opptil 13 ganger) og død (opptil 19 ganger) sammenlignet med den generelle befolkningen i mange PLIC, med betydelige implikasjoner for helsevesenet og kostnader , til tross for at PLIC bare utgjør en minoritet av den totale befolkningen.

Immunogenisitet og beskyttelse mot alvorlig sykdom kan forbedres i PLIC med COVID-19 boosterdoser. En systematisk gjennomgang av COVID-19-bevisnettverket fant at PLIC var mer utsatt for alvorlige infeksjoner og sykehusinnleggelser med nye varianter sammenlignet med allmennheten. Dette ble tilskrevet immunmodulerende midler (f.eks. kalsineurinhemmere, antimetabolitter, steroider, cytotoksisk terapi, biologiske responsmodifikatorer) som svekker dannelsen av minne-T-celler, reduserer cellulærmediert immunrespons og begrenser kapasiteten til å serokonvertere og opprettholde beskyttende immunminneresponser. For eksempel fant en metaanalyse i SOT serokonversjon og cellulære responsrater på 39,2 % (95 % konfidensintervall [KI], 33,3 %-45,3 %) og 41,6 % (95 % KI, 30,0 %-53,6 %), henholdsvis etter primærserien ved solid organtransplantasjon (SOT).

Etter hvert som pandemien utviklet seg, ble det observert at tre eller fire doser covid-19-vaksiner økte immunogenisiteten og beskyttet mot alvorlig sykdom som krever sykehusinnleggelse, med antistoffrespons som var mest uttalt i nærvær av hybridimmunitet, som oppsto når SARS-CoV-2-infeksjon var sammen med flere vaksinasjoner. Det er viktig at redusert immunogenisitet har blitt observert i PLIC i forhold til andre vaksiner, slik som den inaktiverte influensavaksinen (IIV), som garanterer høydose (HD) IIV-administrasjon for å oppnå serokonversjon.

Begrunnelse:

Den økte risikoen for COVID-19 og influensa, sammen med uønskede utfall av luftveisinfeksjoner i PLIC og variasjonen i vaksineresponser fremhever behovet for å optimalisere immunogenisitet og belyse mekanismene som ligger til grunn for stumpe og/eller mindre holdbare vaksineresponser i PLIC.

Korrelater av beskyttende humoral immunitet og alvorlighetsgraden av COVID-19-sykdommen. Antigenbindende antistoffer, så vel som nøytraliserende antistoffer, har blitt foreslått som uavhengige korrelater for beskyttelse mot SARS-CoV-2-infeksjoner. WHO-ekspertkomiteens konsensus definerte anti-SARS-CoV-2-S1-reseptorbindende domene IgG av BAU/ml som lave konsentrasjoner, 200-300 BAU/mL som middels konsentrasjoner og 700-800 BAU/mL som høye konsentrasjoner. PLIC viste en redusert kapasitet til å montere beskyttende antistoffresponser. Likevel resulterte ytterligere doser i høyere antistoffkonsentrasjoner. En fersk analyse av De Serres og teamet viste antistoffnivåer i området 700-1200 BAU/ml ga beskyttelse målt ved en surrogatvirusnøytraliseringstest (sVNT) terskel på 30 % mot Omicron. Til sammen antyder denne samlingen av bevis at nøytraliserende eller bindende anti-S kan tjene som korrelater for beskyttelse. Det er viktig at humorale korrelater av beskyttelse også må evalueres for nye virale varianter, spesielt de som har ervervet immununnvikende egenskaper. Dessuten, i tillegg til humoral immunitet, er piggspesifikke CD4+ og CD8+ T-celler også kritiske for vaksineindusert beskyttelse og er aktive bidragsytere til globale beskyttelseskorrelater hos mange individer.

Korrelater av beskyttende cellulær immunitet. Identifiseringen av korrelater av cellulær immunitet som er i stand til å informere klinisk omsorg har blitt hemmet av en mangel på raske antigenspesifikke cellulære immunitetsanalyser sammen med økte kostnader og tidskrav. Aktiveringsinduserte markøranalyser (AIM), der antigenspesifikke T-celleundergrupper telles opp i mononukleære celler fra perifert blod (PBMC) identifisert ved deres oppregulering av AIM (f.eks. CD40L, 4-1BB, CD69), er effektive til å kvantifisere virusantigen. -reaktive T-celler. Imidlertid formidler sjeldenheten til disse cellene sjelden kvaliteten og funksjonelle skjebnen til antigenspesifikke T-celleundergrupper som bidrar til den globale cellulære responsen. Hvorvidt AIM-fenotyper kan implementeres som raske analyser av cellulær immunitet og utnyttes til klinisk beslutningstaking, garanterer videre studier.

Forsøket vil gi bevis for å veilede helsepolitikk i en svært mangfoldig og sårbar underpopulasjon av PLIC. Mer spesifikt vil forsøket informere om den foretrukne vaksineplanen for COVID-19 og IIV hos disse pasientene, og potensielt forbedre ved vaksineaksept, overholdelse og beskyttelse, og til slutt forbedre byrden for pasienter, vaktmestere og helsevesenet.

Primært mål:

1. For å vurdere om samtidig administrering av sesongbasert inaktivert influensavaksine (IIV) med den mest oppdaterte anbefalte covid-19 boosterdosen er ikke dårligere når det gjelder å indusere en 1-måneds maksimal beskyttende humoral respons mot COVID-19, sammenlignet med en strategi for sekvensiell administrering av COVID-19 boosterdose etterfulgt av sesongmessig IIV gitt en måned senere

   Det antas at strategien for samtidig administrering vil være ikke dårligere enn den sekvensielle strategien for å indusere en topp 1-måneds SARS-CoV-2-spesifikk nøytraliserende antistoffrespons i PLIC. Det vil også være mindre kostbart, uten økning i uønskede effekter, og ingen skadelig effekt på respons på sesongmessig IIV målt ved hemagglutinasjonshemming.

2. For å vurdere om administrering av de mest oppdaterte anbefalte COVID-19 boosterdosene med 3-måneders intervaller er overlegen til å opprettholde en langsiktig beskyttende humoral immunrespons, sammenlignet med boosterdoser administrert med 6-måneders intervaller

Det antas at 3-måneders boosterstrategien vil være overlegen 6-månedersstrategien når det gjelder å indusere en SARS-CoV-2-spesifikk nøytraliserende antistoffrespons som opprettholdes i 12 måneder uten økende bivirkninger eller sykdomsspesifikke komplikasjoner.