COVID-19 Booster ja IIV -aikataulu immuunipuutteellisissa isännissä (CO2I2)

Tausta:

Ihmiset, joilla on immuunijärjestelmää heikentäviä sairauksia (PLIC), ovat alttiimpia hengitystieinfektioihin liittyville komplikaatioille. Kanadan tilastokeskuksen tietojen mukaan vuonna 2020 noin 14 %:lla 15-vuotiaista tai sitä vanhemmista kanadalaisista oli heikentynyt immuunijärjestelmä. PLIC (esim. kiinteiden elinsiirtojen (SOT) saajat, ihmiset, joilla on ihmisen immuunikatovirus (PLWH), tulehduksellinen suolistosairaus (IBD) tai systeemiset autoimmuuniset reumaattiset sairaudet (RD) ovat vaarassa saada monenlaisia ​​hengitystieinfektioita. Äskettäisessä Pohjois-Amerikassa tehdyssä tutkimuksessa arvioitiin immuunijärjestelmää heikentäviin tiloihin liittyvää sosioekonomista taakkaa. MarketScan-tietojoukot vuosilta 2017–2021 osoittivat, että PLIC vastasi 32 prosenttia akuuttien hengitystieinfektioiden vuoksi joutuneista sairaalahoidoista (mikä edustaa 5–8 kertaa korkeampaa riskiä kuin immuunivajautumattomilla isännillä).

PLIC-potilailla on kohonnut riski saada vakava infektio ja kuolema COVID-19-viruksesta, mikä lisää potilaiden ja terveydenhuoltojärjestelmien taakkaa. PLIC-ryhmät, joihin kuuluu usein eri etnokulttuurista alkuperää olevia edustajia, ovat myös olleet yksi merkittävimmistä COVID-19-pandemiasta. Rokotus on tehokkain tapa vähentää vakavia hengityselinsairauksia ja infektioihin liittyviä komplikaatioita väestössä. Silti alioptimaalinen immuunitila johtaa korkeampaan riskiin COVID-19-virukseen liittyvään sairaalahoitoon (jopa 13-kertaisesti) ja kuolemaan (jopa 19-kertaisesti) verrattuna monien PLIC-alueiden väestöön, millä on huomattavia vaikutuksia terveydenhuollon taakkaan ja kustannuksiin. huolimatta siitä, että PLIC käsittää vain vähemmistön koko väestöstä.

Immunogeenisuutta ja suojaa vakavia sairauksia vastaan ​​voidaan parantaa PLIC:ssä COVID-19-tehosteannoksilla. COVID-19-todistusverkoston systemaattisessa katsauksessa havaittiin, että PLIC-potilaat olivat alttiimpia vakaville infektioille ja sairaalahoitoon, jossa oli uusia muunnelmia, verrattuna suureen yleisöön. Tämä johtui immunomoduloivista aineista (esim. kalsineuriinin estäjät, antimetaboliitit, steroidit, sytotoksinen hoito, biologisen vasteen modifioijat), jotka heikentävät muisti-T-solujen muodostumista, vähentävät soluvälitteisiä immuunivasteita ja rajoittavat kykyä serokonvertoida ja ylläpitää suojaavia immuunimuistivasteita. Esimerkiksi SOT:n meta-analyysissä serokonversio- ja soluvasteprosentti oli 39,2 % (95 %:n luottamusväli [CI], 33,3 % - 45,3 %) ja 41,6 % (95 % CI, 30,0–53,6 %), kiinteiden elinsiirtojen (SOT) perussarjan jälkeen.

Pandemian edetessä havaittiin, että kolme tai neljä annosta COVID-19-rokotteita lisäsi immunogeenisuutta ja suojasivat vakavilta sairauksilta, jotka vaativat sairaalahoitoa. Vasta-ainevaste oli voimakkain hybridiimmuniteetin läsnä ollessa, kun SARS-CoV-2-infektio oli yhdistettynä useisiin rokotteisiin. Tärkeää on, että PLIC:ssä on havaittu alentunutta immunogeenisuutta verrattuna muihin rokotteisiin, kuten inaktivoituun influenssarokotteeseen (IIV), mikä oikeuttaa suuren annoksen (HD) IIV:n antamisen serokonversion saavuttamiseksi.

Perustelut:

COVID-19:n ja influenssan lisääntynyt riski sekä hengitystieinfektioiden haitalliset seuraukset PLIC:ssä ja rokotevasteiden vaihtelu korostavat tarvetta optimoida immunogeenisuus ja selvittää PLIC:n tylppäisten ja/tai vähemmän kestävien rokotevasteiden taustalla olevat mekanismit.

Korreloi suojaavan humoraalisen immuniteetin ja COVID-19-taudin vakavuuden. Antigeenia sitovia vasta-aineita sekä neutraloivia vasta-aineita on ehdotettu riippumattomiksi korrelaatteiksi suojassa SARS-CoV-2-infektioita vastaan. WHO:n asiantuntijakomitean konsensus määritteli anti-SARS-CoV-2-S1-reseptoriin sitoutuvan alueen IgG:n BAU/ml pitoisuuksiksi pieniksi pitoisuuksiksi, 200-300 BAU/ml keskitason pitoisuuksiksi ja 700-800 BAU/ml korkeiksi pitoisuuksiksi. pitoisuudet. PLIC osoitti alentuneen kapasiteetin muodostaa suojaavia vasta-ainevasteita. Silti lisäannokset johtivat korkeampiin vasta-ainepitoisuuksiin. De Serresin ja tiimin äskettäinen analyysi osoitti, että vasta-ainetasot alueella 700-1200 BAU/ml antoivat suojan mitattuna sVNT-korvikeviruksen neutralointitestin 30 % kynnyksellä Omicronia vastaan. Yhdessä nämä todisteet viittaavat siihen, että neutraloiva tai sitova anti-S voisi toimia suojan korrelaatteina. Tärkeää on, että suojauksen humoraaliset korrelaatit on arvioitava myös ilmaantuville virusvarianteille, erityisesti niille, joilla on immuunivasteen torjuntaominaisuuksia. Lisäksi humoraalisen immuniteetin lisäksi piikkispesifiset CD4+- ja CD8+ T-solut ovat myös kriittisiä rokotteen indusoimalle suojalle ja vaikuttavat aktiivisesti globaaleihin suojan korrelaatteihin monilla yksilöillä.

Suojaavan soluimmuniteetin korrelaatioita. Kliiniseen hoitoon vaikuttavien soluimmuniteetin korrelaattien tunnistamista on vaikeuttanut nopeiden antigeenispesifisten soluimmuniteettimääritysten niukkuus sekä lisääntyneet kustannukset ja aikavaatimukset. Aktivaatio-indusoidut markkerimääritykset (AIM), joissa antigeenispesifiset T-solualajoukot luetellaan perifeerisen veren mononukleaarisoluissa (PBMC), jotka tunnistetaan niiden AIM:n (esim. CD40L, 4-1BB, CD69) lisääntymissäätelyn perusteella, ovat tehokkaita virusantigeenin kvantifioinnissa. -reaktiiviset T-solut. Näiden solujen harvinaisuus ilmaisee kuitenkin harvoin globaaliin soluvasteeseen vaikuttavien antigeenispesifisten T-solualaryhmien laadun ja toiminnallisen kohtalon. Tarvitaanko lisätutkimuksia, voidaanko AIM-fenotyyppejä toteuttaa soluimmuniteetin nopeina määrityksinä ja hyödyntää kliinisessä päätöksenteossa.

Kokeilu tarjoaa todisteita terveyspolitiikan ohjaamiseksi PLIC:n erittäin monimuotoisissa ja haavoittuvassa asemassa olevissa populaatioissa. Tarkemmin sanottuna tutkimus kertoo näille potilaille suositellun rokoteaikataulun COVID-19- ja IIV-tautia varten, mikä saattaa parantaa rokotteen hyväksymistä, sitoutumista ja suojausta, mikä lopulta parantaa potilaiden, hoitajien ja terveydenhuoltojärjestelmän taakkaa.

Ensisijaiset tavoitteet:

1. Sen arvioimiseksi, onko kausiluonteisen inaktivoidun influenssarokotteen (IIV) ja viimeisimmän suositellun COVID-19-tehosterokotusannoksen antaminen yhtä huonompi kuin yhden kuukauden huippusuojaava humoraalinen vaste COVID-19:tä vastaan ​​verrattuna rokotteeseen strategia, jossa COVID-19-tehosteannos annetaan peräkkäin ja sen jälkeen kausiluonteinen IIV annetaan kuukautta myöhemmin

   Oletuksena on, että yhteisannostelustrategia ei ole huonompi kuin peräkkäinen strategia 1 kuukauden SARS-CoV-2-spesifisen neutraloivan vasta-ainevasteen huippuhuipun indusoinnissa PLIC:ssä. Se tulee myös olemaan halvempaa, ilman haittavaikutusten lisääntymistä eikä haitallista vaikutusta vasteeseen kausittaiseen IIV:hen mitattuna hemagglutinaation estämisellä.

2. Sen arvioimiseksi, onko uusimpien suositeltujen COVID-19-tehosteannosten antaminen 3 kuukauden välein parempi pitkäaikaisen suojaavan humoraalisen immuunivasteen ylläpitämisessä verrattuna 6 kuukauden välein annettaviin tehosteannoksiin.

Oletetaan, että 3 kuukauden tehostestrategia on parempi kuin 6 kuukauden strategia indusoimalla SARS-CoV-2-spesifisen neutraloivan vasta-ainevasteen, joka kestää 12 kuukautta lisäämättä haittavaikutuksia tai sairauskohtaisia ​​komplikaatioita.