Covid-19 Booster och IIV-schema hos immunförsvagade värdar (CO2I2)

Bakgrund:

Människor som lever med immunkomprometterande tillstånd (PLIC) är mer mottagliga för komplikationer relaterade till luftvägsinfektioner. Enligt statistik från Statistics Canada led 2020 cirka 14 % av kanadensarna i åldern 15 år eller äldre av ett nedsatt immunförsvar. PLIC (t.ex. mottagare av solid organtransplantation (SOT), personer som lever med humant immunbristvirus (PLWH), inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) eller systemiska autoimmuna reumatiska sjukdomar (RD) löper risk att uppleva ett brett spektrum av luftvägsinfektioner. En nyligen genomförd nordamerikansk studie bedömde den socioekonomiska bördan som är förknippad med immunkomprometterande tillstånd. MarketScan-datauppsättningar från 2017-2021 visade att PLIC stod för 32 % av sjukhusvistelserna för akuta luftvägsinfektioner (vilket representerar en 5-8 gånger högre risk än hos icke-immunkomprometterade värdar).

PLIC löper förhöjd risk för allvarliga infektioner och dödsfall på grund av covid-19, vilket ökar bördan för patienter och sjukvårdssystem. Ofta inklusive medlemmar av olika etnokulturellt ursprung, PLIC har också varit bland de mest påverkade av covid-19-pandemin. Vaccination är det mest effektiva sättet att minska svårighetsgraden av luftvägssjukdomar och infektionsrelaterade komplikationer i den allmänna befolkningen. Ändå resulterar suboptimal immunstatus i en högre risk för covid-19-relaterad sjukhusvistelse (upp till 13 gånger) och död (upp till 19 gånger) jämfört med den allmänna befolkningen i många PLIC, med betydande konsekvenser för sjukvårdsbördan och kostnader trots att PLIC endast utgör en minoritet av den totala befolkningen.

Immunogenicitet och skydd mot allvarlig sjukdom kan förbättras i PLIC med COVID-19 boosterdoser. En systematisk granskning av COVID-19-bevisnätverket fann att PLIC var mer mottagliga för allvarliga infektioner och sjukhusvistelser med nya varianter jämfört med allmänheten. Detta tillskrevs immunmodulerande medel (t.ex. kalcineurinhämmare, antimetaboliter, steroider, cytotoxisk terapi, biologiska svarsmodifierare) som försämrar bildandet av minnes-T-celler, minskar cellulärt medierade immunsvar och begränsar kapaciteten att serokonvertera och upprätthålla skyddande immunminnessvar. Till exempel fann en metaanalys i SOT serokonversion och cellulära svarsfrekvenser på 39,2 % (95 % konfidensintervall [CI], 33,3 %-45,3 %) och 41,6 % (95 % KI, 30,0 %-53,6 %), efter den primära serien vid solid organtransplantation (SOT).

När pandemin fortskred observerades det att tre eller fyra doser covid-19-vaccin ökade immunogeniciteten och skyddade mot allvarlig sjukdom som kräver sjukhusvistelse, där antikroppssvaret var mest uttalat i närvaro av hybridimmunitet, som uppstod när SARS-CoV-2-infektion var i kombination med flera vaccinationer. Viktigt är att minskad immunogenicitet har observerats i PLIC i förhållande till andra vacciner, såsom det inaktiverade influensavaccinet (IIV), vilket motiverar administrering av högdos (HD) IIV för att åstadkomma serokonversion.

Logisk grund:

Den ökade risken för covid-19 och influensa, tillsammans med ogynnsamma utfall av luftvägsinfektioner i PLIC och variationen i vaccinsvar, belyser behovet av att optimera immunogeniciteten och belysa mekanismerna bakom trubbiga och/eller mindre varaktiga vaccinsvar i PLIC.

Korrelat av skyddande humoral immunitet och COVID-19 sjukdomens svårighetsgrad. Antigenbindande antikroppar, såväl som neutraliserande antikroppar, har föreslagits som oberoende korrelat för skydd mot SARS-CoV-2-infektioner. WHO:s expertkommittés konsensus definierade anti-SARS-CoV-2-S1-receptorbindande domän-IgG av BAU/mL som låga koncentrationer, 200-300 BAU/mL som medelhöga koncentrationer och 700-800 BAU/mL som höga koncentrationer. PLIC visade en minskad förmåga att montera skyddande antikroppssvar. Ändå resulterade ytterligare doser i högre antikroppskoncentrationer. En nyligen genomförd analys av De Serres och team visade att antikroppsnivåer i intervallet 700-1200 BAU/ml gav skydd mätt med ett surrogatvirusneutralisationstest (sVNT) tröskelvärde på 30 % mot Omicron. Sammantaget tyder denna mängd bevis på att neutraliserande eller bindande anti-S skulle kunna fungera som korrelat för skydd. Det är viktigt att humorala skyddskorrelat också måste utvärderas för nya virala varianter, särskilt de som har förvärvat immunförsvarsegenskaper. Dessutom, förutom humoral immunitet, är spikspecifika CD4+ och CD8+ T-celler också kritiska för vaccininducerat skydd och är aktiva bidragsgivare till globala skyddskorrelat hos många individer.

Korrelat av skyddande cellulär immunitet. Identifieringen av korrelat av cellulär immunitet som kan informera klinisk vård har hindrats av en brist på snabba antigenspecifika cellulära immunitetsanalyser tillsammans med ökade kostnader och tidskrav. Aktiveringsinducerade marköranalyser (AIM), där antigenspecifika T-cellsundergrupper räknas upp i mononukleära celler från perifert blod (PBMC) identifierade genom deras uppreglering av AIM (t.ex. CD40L, 4-1BB, CD69), är effektiva för att kvantifiera virusantigen -reaktiva T-celler. Dessa cellers sällsynthet förmedlar emellertid sällan kvaliteten och det funktionella ödet för antigenspecifika T-cellsundergrupper som bidrar till det globala cellulära svaret. Huruvida AIM-fenotyper skulle kunna implementeras som snabba analyser av cellulär immunitet och utnyttjas för kliniskt beslutsfattande, motiverar ytterligare studier.

Försöket kommer att ge bevis för att vägleda hälsopolitiken i en mycket mångfaldig och sårbar delpopulation av PLIC. Mer specifikt kommer prövningen att informera om det föredragna vaccinschemat för covid-19 och IIV hos dessa patienter, vilket potentiellt kommer att förbättras när det gäller vaccinacceptans, följsamhet och skydd, och så småningom förbättra bördan för patienter, vårdare och hälso- och sjukvårdssystemet.

Primära mål:

1. För att bedöma om samtidig administrering av säsongsbetonat inaktiverat influensavaccin (IIV) med den mest uppdaterade rekommenderade covid-19 boosterdosen inte är sämre när det gäller att inducera en 1-månads maximal skyddande humoral respons mot covid-19, jämfört med en strategi för sekventiell administrering av covid-19 boosterdos följt av säsongsbetonad IIV som ges en månad senare

   Det antas att strategin för samtidig administrering kommer att vara icke sämre än den sekventiella strategin för att inducera en maximal 1-månaders SARS-CoV-2-specifik neutraliserande antikroppsrespons i PLIC. Det kommer också att vara mindre kostsamt, utan ökning av negativa effekter och ingen skadlig effekt på svaret på säsongsbetonad IIV mätt genom hemagglutinationsinhibering.

2. För att bedöma om administrering av de mest uppdaterade rekommenderade covid-19 boosterdoserna med 3 månaders intervall är överlägsen när det gäller att upprätthålla ett långsiktigt skyddande humoralt immunsvar, jämfört med boosterdoser administrerade med 6 månaders intervall

Det antas att 3-månaders boosterstrategin kommer att vara överlägsen 6-månadersstrategin när det gäller att inducera ett SARS-CoV-2-specifikt neutraliserande antikroppssvar som upprätthålls i 12 månader utan att öka negativa effekter eller sjukdomsspecifika komplikationer.