COVID-19 Booster en IIV-schema bij immuungecompromitteerde hosts (CO2I2)

Achtergrond:

Mensen met immuuncompromitterende aandoeningen (PLIC) zijn gevoeliger voor complicaties die verband houden met luchtweginfecties. Volgens gegevens van Statistics Canada leed in 2020 ongeveer 14% van de Canadezen van 15 jaar of ouder aan een aangetast immuunsysteem. PLIC-ontvangers (bijvoorbeeld ontvangers van een solide orgaantransplantatie (SOT), mensen die leven met menselijke immunodeficiëntievirussen (PLWH), inflammatoire darmziekten (IBD) of systemische auto-immuunreumatische ziekten (RD) lopen het risico een breed scala aan luchtweginfecties te krijgen. In een recent Noord-Amerikaans onderzoek werd de sociaal-economische last beoordeeld die gepaard gaat met immuuncompromitterende aandoeningen. Uit MarketScan-datasets van 2017-2021 bleek dat PLIC verantwoordelijk was voor 32% van de ziekenhuisopnames voor acute luchtweginfecties (wat een 5-8 maal hoger risico vertegenwoordigt dan bij niet-immuungecompromitteerde gastheren).

PLIC loopt een verhoogd risico op ernstige infecties en overlijden als gevolg van de toenemende belasting van patiënten en gezondheidszorgsystemen door COVID-19. PLIC omvat vaak leden van diverse etnisch-culturele afkomst en behoort ook tot de zwaarst getroffenen door de COVID-19-pandemie. Vaccinatie is de meest effectieve manier om de ernst van luchtwegaandoeningen en infectiegerelateerde complicaties in de algemene bevolking te verminderen. Toch resulteert een suboptimale immuunstatus in een hoger risico op COVID-19-gerelateerde ziekenhuisopname (tot 13 maal) en overlijden (tot 19 maal) vergeleken met de algemene bevolking in veel PLIC, met aanzienlijke gevolgen voor de lasten en kosten van de gezondheidszorg. , ondanks dat PLIC slechts een minderheid van de totale bevolking uitmaakt.

De immunogeniciteit en bescherming tegen ernstige ziekten kunnen bij PLIC worden verbeterd met boosterdoses voor COVID-19. Uit een systematische review door het COVID-19-bewijsnetwerk bleek dat PLIC gevoeliger was voor ernstige infecties en ziekenhuisopnames met opkomende varianten in vergelijking met het grote publiek. Dit werd toegeschreven aan immuunmodulerende middelen (bijv. calcineurineremmers, antimetabolieten, steroïden, cytotoxische therapie, biologische responsmodificatoren) die de vorming van geheugen-T-cellen belemmeren, de cellulaire gemedieerde immuunresponsen verminderen en het vermogen tot seroconversie en het in stand houden van beschermende immuungeheugenreacties beperken. Uit een meta-analyse van SOT bleek bijvoorbeeld dat er sprake was van seroconversie- en cellulaire responspercentages van 39,2% (95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 33,3%-45,3%) en 41,6% (95% BI, 30,0%-53,6%), respectievelijk na de primaire serie bij solide orgaantransplantatie (SOT).

Naarmate de pandemie vorderde, werd waargenomen dat drie of vier doses COVID-19-vaccins de immunogeniciteit verhoogden en beschermden tegen ernstige ziekten waarvoor ziekenhuisopname nodig was, waarbij de antilichaamrespons het meest uitgesproken was in de aanwezigheid van hybride immuniteit, die ontstond toen een SARS-CoV-2-infectie plaatsvond. gecombineerd met meerdere vaccinaties. Belangrijk is dat bij PLIC een verminderde immunogeniciteit is waargenomen in vergelijking met andere vaccins, zoals het geïnactiveerde griepvaccin (IIV), wat toediening van hoge doses (HD) IIV rechtvaardigt om seroconversie te bewerkstelligen.

Reden:

Het verhoogde risico op COVID-19 en influenza, naast de nadelige uitkomsten van luchtweginfecties bij PLIC en de variabiliteit in vaccinreacties, benadrukken de noodzaak om de immunogeniciteit te optimaliseren en de mechanismen op te helderen die ten grondslag liggen aan afgestompte en/of minder duurzame vaccinreacties bij PLIC.

Correlaties tussen beschermende humorale immuniteit en de ernst van de ziekte van COVID-19. Antigeenbindende antilichamen, evenals neutraliserende antilichamen, zijn voorgesteld als onafhankelijke correlaten voor bescherming tegen SARS-CoV-2-infecties. De consensus van het WHO-expertcomité definieerde anti-SARS-CoV-2-S1-Receptor-Binding Domain IgG van BAU/ml als lage concentraties, 200-300 BAU/ml als gemiddelde concentraties en 700-800 BAU/ml als hoge concentraties. concentraties. PLIC toonde een verminderd vermogen aan om beschermende antilichaamreacties op te wekken. Toch resulteerden extra doses in hogere antilichaamconcentraties. Een recente analyse door De Serres en zijn team toonde antilichaamniveaus in het bereik van 700-1200 BAU/ml aan die bescherming verleenden zoals gemeten door een surrogaatvirusneutralisatietest (sVNT)-drempel van 30% tegen Omicron. Alles bij elkaar genomen suggereert dit geheel van bewijsmateriaal dat het neutraliseren of binden van anti-S zou kunnen dienen als correlaten voor bescherming. Belangrijk is dat humorale correlaten van bescherming ook moeten worden geëvalueerd voor opkomende virale varianten, vooral die varianten die immuunontwijkende eigenschappen hebben verworven. Bovendien zijn spike-specifieke CD4+- en CD8+ T-cellen, naast de humorale immuniteit, ook van cruciaal belang voor de door vaccins geïnduceerde bescherming en leveren zij een actieve bijdrage aan de mondiale beschermingsfactoren bij veel individuen.

Correlaties van beschermende cellulaire immuniteit. De identificatie van correlaten van cellulaire immuniteit die de klinische zorg kunnen informeren, wordt belemmerd door een gebrek aan snelle antigeenspecifieke cellulaire immuniteitstesten, naast hogere kosten en tijdseisen. Activatie-geïnduceerde marker (AIM) testen, waarbij antigeen-specifieke T-cel subsets worden geteld in perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) geïdentificeerd door hun opregulatie van AIM (bijv. CD40L, 4-1BB, CD69), zijn effectief bij het kwantificeren van virusantigeen -reactieve T-cellen. De zeldzaamheid van deze cellen geeft echter zelden de kwaliteit en het functionele lot weer van antigeenspecifieke T-celsubsets die bijdragen aan de mondiale cellulaire respons. Of AIM-fenotypes kunnen worden geïmplementeerd als snelle testen van cellulaire immuniteit en kunnen worden benut voor klinische besluitvorming, rechtvaardigt verder onderzoek.

De proef zal bewijs leveren om het gezondheidsbeleid in een zeer diverse en kwetsbare subpopulatie van PLIC te sturen. Meer specifiek zal de proef het voorkeursvaccinatieschema voor COVID-19 en IIV bij deze patiënten bepalen, waardoor mogelijk de acceptatie, therapietrouw en bescherming van het vaccin worden verbeterd, waardoor uiteindelijk de last voor patiënten, verzorgers en het gezondheidszorgsysteem wordt verminderd.

Primaire doelstelling(en):

1. Om te beoordelen of gelijktijdige toediening van een seizoensgebonden geïnactiveerd influenzavaccin (IIV) met de meest actuele aanbevolen boosterdosis voor COVID-19 niet-inferieur is wat betreft het opwekken van een maximale beschermende humorale respons over 1 maand tegen COVID-19, vergeleken met een strategie van opeenvolgende toediening van een boosterdosis COVID-19, gevolgd door seizoensgebonden IIV een maand later

   Er wordt verondersteld dat de strategie voor gelijktijdige toediening niet-inferieur zal zijn aan de sequentiële strategie bij het induceren van een maximale SARS-CoV-2-specifieke neutraliserende antilichaamrespons na 1 maand bij PLIC. Het zal ook minder duur zijn, zonder toename van de nadelige effecten en zonder nadelig effect op de respons op seizoensgebonden IIV, gemeten aan de hand van hemagglutinatieremming.

2. Om te beoordelen of de toediening van de meest actuele aanbevolen COVID-19-boosterdoses met tussenpozen van 3 maanden superieur is in het handhaven van een beschermende humorale immuunrespons op langere termijn, vergeleken met boosterdoses toegediend met tussenpozen van 6 maanden

Er wordt verondersteld dat de boosterstrategie van drie maanden superieur zal zijn aan de strategie van zes maanden bij het induceren van een SARS-CoV-2-specifieke neutraliserende antilichaamrespons die twaalf maanden aanhoudt zonder de bijwerkingen of ziektespecifieke complicaties te vergroten.