График ревакцинации COVID-19 и IIV у лиц с ослабленным иммунитетом (CO2I2)

Фон:

Люди, живущие с иммунодефицитными состояниями (PLIC), более подвержены осложнениям, связанным с респираторными инфекциями. По данным Статистического управления Канады, в 2020 году примерно 14% канадцев в возрасте 15 лет и старше страдали от нарушения иммунной системы. PLIC (например, реципиенты трансплантатов твердых органов (SOT), люди, живущие с вирусом иммунодефицита человека (PLWH), воспалительным заболеванием кишечника (IBD) или системными аутоиммунными ревматическими заболеваниями (RD) подвергаются риску развития широкого спектра респираторных инфекций. Недавнее североамериканское исследование оценило социально-экономическое бремя, связанное с иммунодефицитными состояниями. Наборы данных MarketScan за 2017–2021 годы показали, что на долю PLIC пришлось 32% госпитализаций по поводу острых респираторных инфекций (что представляет собой в 5–8 раз более высокий риск, чем у лиц без ослабленного иммунитета).

PLIC подвергаются повышенному риску тяжелой инфекции и смерти из-за COVID-19, увеличивающего бремя для пациентов и систем здравоохранения. PLIC, часто включающие в себя представителей различного этнокультурного происхождения, также оказались в числе наиболее пострадавших от пандемии COVID-19. Вакцинация является наиболее эффективным способом снижения тяжести респираторных заболеваний и инфекционно-ассоциированных осложнений среди населения в целом. Тем не менее, субоптимальный иммунный статус приводит к более высокому риску госпитализации в связи с COVID-19 (до 13 раз) и смерти (до 19 раз) по сравнению с общей популяцией во многих PLIC, что имеет существенные последствия для бремени и затрат на здравоохранение. , несмотря на то, что PLIC составляет лишь меньшинство от общей численности населения.

Иммуногенность и защита от тяжелых заболеваний могут быть улучшены при PLIC с помощью бустерных доз COVID-19. Систематический обзор, проведенный сетью фактических данных по COVID-19, показал, что PLIC были более восприимчивы к тяжелым инфекциям и госпитализациям с возникающими вариантами по сравнению с населением в целом. Это было связано с иммуномодулирующими агентами (например, ингибиторами кальциневрина, антиметаболитами, стероидами, цитотоксической терапией, модификаторами биологического ответа), нарушающими образование Т-клеток памяти, снижающими клеточно-опосредованные иммунные ответы и ограничивающими способность сероконверсии и поддержания защитных иммунных реакций памяти. Например, метаанализ SOT показал, что уровень сероконверсии и клеточного ответа составляет 39,2% (95% доверительный интервал [ДИ], 33,3%-45,3%). и 41,6% (95% ДИ, 30,0%-53,6%), соответственно, после первичной серии трансплантации паренхиматозных органов (SOT).

По мере развития пандемии наблюдалось, что три или четыре дозы вакцины против COVID-19 повышали иммуногенность и защищали от тяжелого заболевания, требующего госпитализации, причем реакция антител наиболее выражена при наличии гибридного иммунитета, возникающего при заражении SARS-CoV-2. в сочетании с многократными прививками. Важно отметить, что у PLIC наблюдалось снижение иммуногенности по сравнению с другими вакцинами, такими как инактивированная гриппозная вакцина (IIV), что требует введения высоких доз (HD) IIV для достижения сероконверсии.

Обоснование:

Повышенный риск COVID-19 и гриппа, наряду с неблагоприятными исходами респираторных инфекций в PLIC и вариабельностью реакции на вакцины, подчеркивают необходимость оптимизации иммуногенности и выяснения механизмов, лежащих в основе притупленного и/или менее устойчивого ответа на вакцину в PLIC.

Корреляты защитного гуморального иммунитета и тяжести заболевания COVID-19. Антигенсвязывающие антитела, а также нейтрализующие антитела были предложены в качестве независимых коррелятов защиты от инфекций SARS-CoV-2. Консенсус экспертного комитета ВОЗ определил IgG анти-SARS-CoV-2-S1-рецептор-связывающего домена BAU/мл как низкие концентрации, 200–300 BAU/мл как средние концентрации и 700–800 BAU/мл как высокие концентрации. концентрации. PLIC продемонстрировал сниженную способность вызывать защитные реакции антител. Тем не менее, дополнительные дозы привели к более высоким концентрациям антител. Недавний анализ, проведенный Де Серресом и его командой, продемонстрировал уровни антител в диапазоне 700–1200 BAU/мл, обеспечивающие защиту, измеренную с помощью теста на нейтрализацию суррогатного вируса (sVNT), пороговый уровень 30% против Omicron. В совокупности эти данные позволяют предположить, что нейтрализация или связывание анти-S может служить коррелятом защиты. Важно отметить, что гуморальные корреляты защиты также необходимо оценивать для новых вирусных вариантов, особенно тех, которые приобрели свойства уклонения от иммунитета. Более того, в дополнение к гуморальному иммунитету, спайк-специфичные CD4+ и CD8+ Т-клетки также имеют решающее значение для индуцированной вакциной защиты и вносят активный вклад в глобальные корреляты защиты у многих людей.

Корреляты защитного клеточного иммунитета. Выявление коррелятов клеточного иммунитета, способных обеспечить клиническую помощь, затруднено из-за нехватки быстрых антигенспецифических анализов клеточного иммунитета, а также из-за увеличения затрат и времени. Анализы активационно-индуцированных маркеров (AIM), при которых подмножества антигенспецифических Т-клеток подсчитываются в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC), идентифицированных по их положительной регуляции AIM (например, CD40L, 4-1BB, CD69), эффективны для количественного определения вирусного антигена. -реактивные Т-клетки. Однако редкость этих клеток редко отражает качество и функциональную судьбу субпопуляций антигенспецифичных Т-клеток, вносящих вклад в глобальный клеточный ответ. Вопрос о том, можно ли использовать фенотипы AIM в качестве быстрого анализа клеточного иммунитета и использовать их для принятия клинических решений, требует дальнейшего изучения.

Исследование предоставит доказательства, которые помогут определить политику здравоохранения в очень разнообразных и уязвимых группах населения PLIC. В частности, исследование позволит определить предпочтительный график вакцинации от COVID-19 и IIV у этих пациентов, что потенциально улучшит принятие вакцины, соблюдение режима лечения и защиту, что в конечном итоге уменьшит нагрузку на пациентов, лиц, осуществляющих уход, и систему здравоохранения.

Основная цель(и):

1. Оценить, не является ли совместное введение сезонной инактивированной гриппозной вакцины (IIV) с самой последней рекомендуемой бустерной дозой COVID-19 индуцирование 1-месячного пика защитного гуморального ответа против COVID-19 по сравнению с стратегия последовательного введения бустерной дозы COVID-19 с последующей сезонной ИВВ, проводимой через месяц

   Предполагается, что стратегия совместного введения не будет уступать последовательной стратегии в индукции пикового 1-месячного ответа нейтрализующих антител, специфичных к SARS-CoV-2, у PLIC. Это также будет менее затратно, без увеличения побочных эффектов и без вредного воздействия на реакцию на сезонный IIV, измеряемую по ингибированию гемагглютинации.

2. Оценить, является ли введение самых современных рекомендуемых бустерных доз COVID-19 с 3-месячными интервалами более эффективным в поддержании более долгосрочного защитного гуморального иммунного ответа по сравнению с ревакцинационными дозами, вводимыми с 6-месячными интервалами.

Предполагается, что 3-месячная стратегия ревакцинации будет превосходить 6-месячную стратегию в индукции реакции нейтрализующих антител, специфичных к SARS-CoV-2, которая будет поддерживаться в течение 12 месяцев без увеличения побочных эффектов или осложнений, специфичных для заболевания.