COVID-19 Booster og IIV-skema i immunkompromitterede værter (CO2I2)

Baggrund:

Mennesker, der lever med immunkompromitterende tilstande (PLIC), er mere modtagelige for komplikationer relateret til luftvejsinfektioner. Ifølge Statistics Canada-data led cirka 14 % af canadiere på 15 år eller ældre i 2020 af et kompromitteret immunsystem. PLIC (fx solid organ transplantation (SOT) modtagere, mennesker, der lever med human immundefektvirus (PLWH), inflammatorisk tarmsygdom (IBD) eller systemiske autoimmune gigtsygdomme (RD) er i risiko for at opleve en bred vifte af luftvejsinfektioner. En nylig nordamerikansk undersøgelse vurderede den socioøkonomiske byrde forbundet med immunkompromitterende tilstande. MarketScan-datasæt fra 2017-2021 viste, at PLIC tegnede sig for 32 % af indlæggelserne for akutte luftvejsinfektioner (hvilket repræsenterer en 5-8 gange højere risiko end hos ikke-immunkompromitterede værter).

PLIC er i forhøjet risiko for alvorlig infektion og død som følge af COVID-19 stigende byrde for patienter og sundhedssystemer. Ofte inklusive medlemmer af forskellig etnokulturel oprindelse, har PLIC også været blandt de mest berørte af COVID-19-pandemien. Vaccination er den mest effektive måde at reducere sværhedsgraden af ​​luftvejssygdomme og infektionsrelaterede komplikationer i den almindelige befolkning. Alligevel resulterer suboptimal immunstatus i en højere risiko for COVID-19-relateret hospitalsindlæggelse (op til 13 gange) og død (op til 19 gange) sammenlignet med den generelle befolkning i mange PLIC, med væsentlige konsekvenser for sundhedsbyrder og omkostninger , på trods af at PLIC kun omfatter et mindretal af den samlede befolkning.

Immunogenicitet og beskyttelse mod alvorlig sygdom kan forbedres i PLIC med COVID-19 boosterdoser. En systematisk gennemgang fra COVID-19-evidensnetværket viste, at PLIC var mere modtagelige for alvorlige infektioner og hospitalsindlæggelser med nye varianter sammenlignet med den brede offentlighed. Dette blev tilskrevet immunmodulerende midler (f.eks. calcineurinhæmmere, antimetabolitter, steroider, cytotoksisk terapi, biologiske responsmodifikatorer), der svækker dannelsen af ​​hukommelses-T-celler, faldende cellulært-medierede immunresponser og begrænser kapaciteten til at serokonvertere og opretholde beskyttende immunhukommelsesresponser. For eksempel fandt en metaanalyse i SOT serokonversion og cellulære responsrater på 39,2 % (95 % konfidensinterval [CI], 33,3 %-45,3 %) og 41,6 % (95 % CI, 30,0 %-53,6 %), henholdsvis efter den primære serie i solid organtransplantation (SOT).

Efterhånden som pandemien skred frem, blev det observeret, at tre eller fire doser af COVID-19-vacciner øgede immunogeniciteten og beskyttede mod alvorlig sygdom, der krævede hospitalsindlæggelse, hvor antistofrespons var mest udtalt ved tilstedeværelse af hybridimmunitet, der opstod, når SARS-CoV-2-infektion var parret med flere vaccinationer. Det er vigtigt, at nedsat immunogenicitet er blevet observeret i PLIC i forhold til andre vacciner, såsom den inaktiverede influenzavaccine (IIV), hvilket berettiger højdosis (HD) IIV-administration for at opnå serokonversion.

Begrundelse:

Den øgede risiko for COVID-19 og influenza, sammen med uønskede resultater af luftvejsinfektioner i PLIC og variabiliteten i vaccineresponser fremhæver behovet for at optimere immunogenicitet og belyse mekanismerne bag afstumpede og/eller mindre holdbare vaccineresponser i PLIC.

Korrelerer af beskyttende humoral immunitet og COVID-19 sygdoms sværhedsgrad. Antigenbindende antistoffer såvel som neutraliserende antistoffer er blevet foreslået som uafhængige korrelater af beskyttelse mod SARS-CoV-2-infektioner. WHO-ekspertudvalgets konsensus definerede anti-SARS-CoV-2-S1-Receptor-Binding Domain IgG af BAU/ml som lave koncentrationer, 200-300 BAU/mL som koncentrationer i mellemområdet og 700-800 BAU/mL som høje koncentrationer. PLIC viste en reduceret kapacitet til at montere beskyttende antistofresponser. Alligevel resulterede yderligere doser i højere antistofkoncentrationer. En nylig analyse foretaget af De Serres og team viste antistofniveauer i intervallet 700-1200 BAU/ml tildelt beskyttelse målt ved en surrogatvirusneutraliseringstest (sVNT) tærskelværdi på 30% mod Omicron. Samlet tyder dette bevismateriale på, at neutraliserende eller bindende anti-S kunne tjene som korrelater til beskyttelse. Det er vigtigt, at humorale korrelater af beskyttelse også skal evalueres for nye virale varianter, især dem, der har erhvervet immunundvigende egenskaber. Ud over humoral immunitet er spike-specifikke CD4+ og CD8+ T-celler desuden også kritiske for vaccine-induceret beskyttelse og er aktive bidragydere til globale beskyttelseskorrelater hos mange individer.

Korrelerer af beskyttende cellulær immunitet. Identifikationen af ​​korrelater af cellulær immunitet, der er i stand til at informere klinisk pleje, er blevet hæmmet af en mangel på hurtige antigenspecifikke cellulære immunitetsassays sammen med øgede omkostninger og tidskrav. Aktiverings-inducerede markør (AIM) assays, hvor antigen-specifikke T-celle undergrupper er opregnet i perifere blod mononukleære celler (PBMC), identificeret ved deres opregulering af AIM (f.eks. CD40L, 4-1BB, CD69), er effektive til at kvantificere virusantigen -reaktive T-celler. Imidlertid formidler sjældenheden af ​​disse celler sjældent kvaliteten og den funktionelle skæbne af antigen-specifikke T-celle-undergrupper, der bidrager til den globale cellulære respons. Hvorvidt AIM-fænotyper kunne implementeres som hurtige assays af cellulær immunitet og udnyttes til klinisk beslutningstagning, berettiger yderligere undersøgelse.

Forsøget vil give beviser til at vejlede sundhedspolitikken i en meget forskelligartet og sårbar delpopulation af PLIC. Mere specifikt vil forsøget informere om den foretrukne vaccineplan for COVID-19 og IIV hos disse patienter, hvilket potentielt vil forbedre vaccineaccept, overholdelse og beskyttelse, og i sidste ende forbedre byrden for patienter, viceværter og sundhedssystemet.

Primære mål:

1. For at vurdere, om samtidig administration af sæsonbestemt inaktiveret influenzavaccine (IIV) med den mest opdaterede anbefalede COVID-19 boosterdosis er ikke ringere til at inducere en 1-måneds maksimal beskyttende humoral respons mod COVID-19, sammenlignet med en strategi med sekventiel administration af COVID-19 boosterdosis efterfulgt af sæsonbestemt IIV givet en måned senere

   Det antages, at co-administrationsstrategien vil være ikke ringere end den sekventielle strategi til at inducere en maksimal 1-måneds SARS-CoV-2-specifik neutraliserende antistofrespons i PLIC. Det vil også være mindre omkostningsfuldt, uden stigning i uønskede virkninger og ingen skadelig effekt på respons på sæsonbestemt IIV målt ved hæmagglutinationshæmning.

2. For at vurdere, om administrationen af ​​de mest opdaterede anbefalede COVID-19 boosterdoser med 3-måneders intervaller er overlegne til at opretholde en længerevarende beskyttende humoral immunrespons sammenlignet med boosterdoser administreret med 6-måneders intervaller

Det antages, at 3-måneders-booster-strategien vil være overlegen i forhold til 6-måneders-strategien til at inducere et SARS-CoV-2-specifikt neutraliserende antistofrespons, der opretholdes i 12 måneder uden at øge bivirkninger eller sygdomsspecifikke komplikationer.