COVID-19-Booster- und IIV-Plan bei immungeschwächten Patienten (CO2I2)

Hintergrund:

Menschen mit immungeschwächten Erkrankungen (PLIC) sind anfälliger für Komplikationen im Zusammenhang mit Atemwegsinfektionen. Nach Angaben von Statistics Canada litten im Jahr 2020 etwa 14 % der Kanadier im Alter von 15 Jahren oder älter an einem geschwächten Immunsystem. PLIC (z. B. Empfänger von Organtransplantaten (SOT), Menschen mit humanen Immundefizienzviren (PLWH), entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) oder systemischen autoimmunen rheumatischen Erkrankungen (RD) sind dem Risiko ausgesetzt, an einer Vielzahl von Atemwegsinfektionen zu erkranken. Eine aktuelle nordamerikanische Studie untersuchte die sozioökonomische Belastung, die mit immungeschwächten Erkrankungen verbunden ist. MarketScan-Datensätze aus den Jahren 2017–2021 zeigten, dass PLIC 32 % der Krankenhauseinweisungen wegen akuter Atemwegsinfektionen ausmachte (was ein 5–8-fach höheres Risiko darstellt als bei nicht immungeschwächten Wirten).

Bei PLIC besteht ein erhöhtes Risiko schwerer Infektionen und Todesfälle durch COVID-19, was die Belastung für Patienten und Gesundheitssysteme erhöht. PLIC, zu denen häufig Mitglieder unterschiedlicher ethnokultureller Herkunft gehören, gehörten auch zu den am stärksten von der COVID-19-Pandemie betroffenen Gruppen. Die Impfung ist der wirksamste Weg, um die Schwere von Atemwegserkrankungen und infektionsbedingten Komplikationen in der Allgemeinbevölkerung zu reduzieren. Dennoch führt ein suboptimaler Immunstatus im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung in vielen PLIC zu einem höheren Risiko für COVID-19-bedingte Krankenhauseinweisungen (bis zum 13-fachen) und Todesfälle (bis zum 19-fachen), was erhebliche Auswirkungen auf die Gesundheitsbelastung und die Kosten hat , obwohl PLIC nur eine Minderheit der Gesamtbevölkerung ausmacht.

Die Immunogenität und der Schutz vor schweren Erkrankungen können bei PLIC durch Auffrischungsdosen gegen COVID-19 verbessert werden. Eine systematische Überprüfung durch das COVID-19-Evidenznetzwerk ergab, dass PLIC im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung anfälliger für schwere Infektionen und Krankenhausaufenthalte mit neu auftretenden Varianten waren. Dies wurde auf immunmodulatorische Wirkstoffe (z. B. Calcineurininhibitoren, Antimetaboliten, Steroide, zytotoxische Therapie, Modifikatoren der biologischen Reaktion) zurückgeführt, die die Bildung von Gedächtnis-T-Zellen beeinträchtigen, zellulär vermittelte Immunantworten verringern und die Fähigkeit zur Serokonvertierung und Aufrechterhaltung schützender Immungedächtnisreaktionen einschränken. Beispielsweise ergab eine Metaanalyse in SOT Serokonversions- und zelluläre Antwortraten von 39,2 % (95 %-Konfidenzintervall [KI], 33,3 %–45,3 %). und 41,6 % (95 %-KI: 30,0 %–53,6 %), bzw. nach der Primärserie bei solider Organtransplantation (SOT).

Mit fortschreitender Pandemie wurde beobachtet, dass drei oder vier Dosen von COVID-19-Impfstoffen die Immunogenität erhöhten und vor schweren Erkrankungen schützten, die einen Krankenhausaufenthalt erforderten, wobei die Antikörperreaktion bei Vorliegen einer Hybridimmunität, die bei einer SARS-CoV-2-Infektion auftrat, am ausgeprägtesten war gepaart mit mehreren Impfungen. Wichtig ist, dass bei PLIC im Vergleich zu anderen Impfstoffen, wie dem inaktivierten Influenza-Impfstoff (IIV), eine verminderte Immunogenität beobachtet wurde, was die Verabreichung einer hohen Dosis (HD) IIV rechtfertigt, um eine Serokonversion zu erreichen.

Begründung:

Das erhöhte Risiko von COVID-19 und Influenza sowie die unerwünschten Folgen von Atemwegsinfektionen bei PLIC und die Variabilität der Impfreaktionen unterstreichen die Notwendigkeit, die Immunogenität zu optimieren und die Mechanismen aufzuklären, die abgeschwächten und/oder weniger dauerhaften Impfreaktionen bei PLIC zugrunde liegen.

Korrelate der schützenden humoralen Immunität und der Schwere der COVID-19-Erkrankung. Antigenbindende Antikörper sowie neutralisierende Antikörper wurden als unabhängige Korrelate des Schutzes vor SARS-CoV-2-Infektionen vorgeschlagen. Der Konsens des WHO-Expertenausschusses definierte Anti-SARS-CoV-2-S1-Rezeptor-Bindungsdomänen-IgG von BAU/ml als niedrige Konzentrationen, 200–300 BAU/ml als mittlere Konzentrationen und 700–800 BAU/ml als hohe Konzentrationen Konzentrationen. PLIC zeigte eine verringerte Fähigkeit, schützende Antikörperreaktionen auszulösen. Allerdings führten zusätzliche Dosen zu höheren Antikörperkonzentrationen. Eine kürzlich von De Serres und seinem Team durchgeführte Analyse zeigte, dass Antikörperspiegel im Bereich von 700–1200 BAU/ml einen Schutz verleihen, gemessen durch einen Surrogatvirus-Neutralisationstest (sVNT) mit einem Schwellenwert von 30 % gegen Omicron. Insgesamt deuten diese Beweise darauf hin, dass die Neutralisierung oder Bindung von Anti-S als Korrelate für den Schutz dienen könnte. Wichtig ist, dass humorale Korrelate des Schutzes auch für neu auftretende Virusvarianten untersucht werden, insbesondere für solche, die Immunevasionseigenschaften erworben haben. Darüber hinaus sind neben der humoralen Immunität auch Spike-spezifische CD4+- und CD8+-T-Zellen von entscheidender Bedeutung für den impfstoffinduzierten Schutz und tragen aktiv zu globalen Schutzkorrelaten bei vielen Personen bei.

Korrelate der schützenden zellulären Immunität. Die Identifizierung von Korrelaten der zellulären Immunität, die in die klinische Versorgung einfließen könnten, wurde durch den Mangel an schnellen Antigen-spezifischen zellulären Immunitätstests sowie erhöhte Kosten und Zeitanforderungen erschwert. Aktivierungsinduzierte Marker (AIM)-Assays, bei denen Antigen-spezifische T-Zell-Untergruppen in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC) gezählt werden, die durch ihre Hochregulierung von AIM identifiziert werden (z. B. CD40L, 4-1BB, CD69), sind wirksam bei der Quantifizierung von Virusantigenen -reaktive T-Zellen. Die Seltenheit dieser Zellen gibt jedoch selten Aufschluss über die Qualität und das funktionelle Schicksal antigenspezifischer T-Zell-Untergruppen, die zur globalen zellulären Reaktion beitragen. Ob AIM-Phänotypen als Schnelltests der zellulären Immunität eingesetzt und für die klinische Entscheidungsfindung genutzt werden könnten, bedarf weiterer Untersuchungen.

Die Studie wird Beweise liefern, die als Leitfaden für die Gesundheitspolitik in einer äußerst vielfältigen und gefährdeten Subpopulation der PLIC dienen können. Genauer gesagt wird die Studie den bevorzugten Impfplan für COVID-19 und IIV bei diesen Patienten prägen und möglicherweise die Impfakzeptanz, -adhärenz und -schutz verbessern, was letztendlich zu einer geringeren Belastung für Patienten, Betreuer und das Gesundheitssystem führen wird.

Hauptziel(e):

1. Um zu beurteilen, ob die gleichzeitige Verabreichung eines saisonalen inaktivierten Influenza-Impfstoffs (IIV) mit der aktuellsten empfohlenen COVID-19-Auffrischungsdosis im Vergleich zu a nicht minderwertig bei der Auslösung einer 1-monatigen maximalen schützenden humoralen Reaktion gegen COVID-19 ist Strategie der sequenziellen Verabreichung einer COVID-19-Auffrischungsdosis, gefolgt von einer saisonalen IIV, die einen Monat später verabreicht wird

   Es wird angenommen, dass die Strategie der gleichzeitigen Verabreichung der sequenziellen Strategie nicht unterlegen sein wird, wenn es darum geht, eine maximale SARS-CoV-2-spezifische neutralisierende Antikörperantwort nach einem Monat bei PLIC auszulösen. Es wird außerdem weniger kostspielig sein, da die Nebenwirkungen nicht zunehmen und die Reaktion auf die saisonale IIV, gemessen an der Hämagglutinationshemmung, nicht beeinträchtigt wird.

2. Es sollte beurteilt werden, ob die Verabreichung der aktuellsten empfohlenen COVID-19-Auffrischungsdosen in Abständen von 3 Monaten hinsichtlich der Aufrechterhaltung einer längerfristigen schützenden humoralen Immunantwort im Vergleich zu Auffrischungsdosen, die in Abständen von 6 Monaten verabreicht werden, überlegen ist

Es wird angenommen, dass die 3-monatige Auffrischungsstrategie der 6-monatigen Strategie überlegen sein wird, wenn es darum geht, eine SARS-CoV-2-spezifische neutralisierende Antikörperreaktion auszulösen, die 12 Monate lang anhält, ohne dass es zu unerwünschten Nebenwirkungen oder krankheitsspezifischen Komplikationen kommt.