Dawka przypominająca COVID-19 i schemat IIV u gospodarzy z obniżoną odpornością (CO2I2)

Tło:

Osoby cierpiące na choroby obniżonej odporności (PLIC) są bardziej podatne na powikłania związane z infekcjami dróg oddechowych. Według danych Statistics Canada w 2020 r. około 14% Kanadyjczyków w wieku 15 lat i starszych cierpiało na obniżoną odporność. PLIC (np. biorcy przeszczepów narządów litych (SOT), osoby cierpiące na ludzkie wirusy niedoboru odporności (PLWH), nieswoiste zapalenie jelit (IBD) lub układowe autoimmunologiczne choroby reumatyczne (RD) są narażone na ryzyko wystąpienia szerokiego zakresu infekcji dróg oddechowych. W niedawnym badaniu północnoamerykańskim oceniano obciążenie społeczno-ekonomiczne związane z chorobami z obniżoną odpornością. Zbiory danych MarketScan z lat 2017–2021 wykazały, że PLIC odpowiadały za 32% hospitalizacji z powodu ostrych infekcji dróg oddechowych (co stanowi 5–8-krotnie większe ryzyko niż u gospodarzy bez obniżonej odporności).

PLIC są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkiej infekcji i śmierci z powodu Covid-19, co stanowi dodatkowe obciążenie dla pacjentów i systemów opieki zdrowotnej. PLIC, często obejmujące członków o różnym pochodzeniu etnicznym, również należą do grup najbardziej dotkniętych pandemią Covid-19. Szczepienie jest najskuteczniejszą metodą zmniejszenia nasilenia chorób układu oddechowego i powikłań związanych z infekcjami w populacji ogólnej. Jednak suboptymalny stan odporności powoduje wyższe ryzyko hospitalizacji związanej z Covid-19 (nawet 13-krotnie) i śmierci (nawet 19-krotnie) w porównaniu z populacją ogólną w wielu PLIC, co ma istotne konsekwencje dla obciążenia i kosztów opieki zdrowotnej , mimo że PLIC stanowi mniejszość całej populacji.

Immunogenność i ochronę przed ciężką chorobą u pacjentów PLIC można poprawić za pomocą dawek przypominających COVID-19. Systematyczny przegląd przeprowadzony przez sieć dowodów dotyczących COVID-19 wykazał, że w porównaniu z ogółem społeczeństwa osoby z grupy PLIC były bardziej podatne na ciężkie infekcje i hospitalizacje w przypadku nowych wariantów zakażenia. Przypisano to czynnikom immunomodulującym (np. inhibitorom kalcyneuryny, antymetabolitom, steroidom, terapii cytotoksycznej, modyfikatorom odpowiedzi biologicznej) upośledzającym tworzenie komórek T pamięci, zmniejszającym komórkową odpowiedź immunologiczną i ograniczającym zdolność do serokonwersji i utrzymywania ochronnych odpowiedzi pamięci immunologicznej. Na przykład metaanaliza SOT wykazała, że ​​współczynnik serokonwersji i odpowiedzi komórkowej wynosił 39,2% (95% przedział ufności [CI], 33,3–45,3%) i 41,6% (95% CI, 30,0%-53,6%), odpowiednio po pierwotnej serii przeszczepu narządu litego (SOT).

W miarę postępu pandemii zaobserwowano, że trzy lub cztery dawki szczepionki przeciwko Covid-19 zwiększały immunogenność i chroniły przed ciężką chorobą wymagającą hospitalizacji, przy czym odpowiedź przeciwciał była najbardziej wyraźna w przypadku odporności hybrydowej, powstającej po infekcji SARS-CoV-2 w połączeniu z wieloma szczepieniami. Co ważne, w szczepionce PLIC zaobserwowano zmniejszoną immunogenność w porównaniu z innymi szczepionkami, takimi jak inaktywowana szczepionka przeciw grypie (IIIV), co uzasadnia podanie dużych dawek (HD) IIV w celu uzyskania serokonwersji.

Racjonalne uzasadnienie:

Zwiększone ryzyko Covid-19 i grypy, a także niekorzystne skutki infekcji dróg oddechowych w PLIC i zmienność odpowiedzi na szczepionki podkreślają potrzebę optymalizacji immunogenności i wyjaśnienia mechanizmów leżących u podstaw stępionych i/lub mniej trwałych odpowiedzi na szczepionki w PLIC.

Korelacje ochronnej odporności humoralnej i ciężkości choroby Covid-19. Zaproponowano, że przeciwciała wiążące antygen, a także przeciwciała neutralizujące, są niezależnymi korelatami ochrony przed infekcjami SARS-CoV-2. Konsensus komisji ekspertów WHO zdefiniował domenę wiążącą receptor anty-SARS-CoV-2-S1 IgG wynoszącą BAU/ml jako niskie stężenia, 200–300 BAU/ml jako stężenia średnie i 700–800 BAU/ml jako wysokie stężenia. PLIC wykazał zmniejszoną zdolność do wytwarzania ochronnych odpowiedzi przeciwciał. Jednak dodatkowe dawki powodowały wyższe stężenia przeciwciał. Niedawna analiza przeprowadzona przez De Serresa i zespół wykazała, że ​​poziom przeciwciał w zakresie 700–1200 BAU/ml zapewniał ochronę, mierzoną za pomocą zastępczego testu neutralizacji wirusa (sVNT), z progiem 30% w stosunku do preparatu Omicron. Podsumowując, ten zbiór dowodów sugeruje, że neutralizowanie lub wiązanie anty-S może służyć jako korelaty ochrony. Co ważne, należy również ocenić humoralne korelaty ochrony pod kątem pojawiających się wariantów wirusa, zwłaszcza tych, które nabyły właściwości unikania odporności. Co więcej, oprócz odporności humoralnej, limfocyty T CD4+ i CD8+ specyficzne dla kolców mają również kluczowe znaczenie dla ochrony wywołanej szczepionką i aktywnie przyczyniają się do globalnych korelatów ochrony u wielu osób.

Korelaty ochronnej odporności komórkowej. Identyfikację korelatów odporności komórkowej, które mogą mieć wpływ na opiekę kliniczną, utrudnia niedostatek szybkich testów odporności komórkowej swoistych dla antygenu, a także zwiększone koszty i wymagania czasowe. Testy markerowe indukowane aktywacją (AIM), w których podzbiory limfocytów T specyficzne dla antygenu są zliczane w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC) identyfikowanych poprzez zwiększenie ich poziomu AIM (np. CD40L, 4-1BB, CD69), są skuteczne w ilościowym oznaczaniu antygenu wirusa -reaktywne komórki T. Jednakże rzadkość występowania tych komórek rzadko odzwierciedla jakość i funkcjonalny los podzbiorów komórek T specyficznych dla antygenu, przyczyniających się do globalnej odpowiedzi komórkowej. To, czy fenotypy AIM można zastosować jako szybkie testy odporności komórkowej i wykorzystać przy podejmowaniu decyzji klinicznych, wymaga dalszych badań.

Badanie dostarczy dowodów, które pozwolą wyznaczyć kierunek polityki zdrowotnej w bardzo zróżnicowanych i wrażliwych subpopulacjach PLIC. Mówiąc dokładniej, badanie pozwoli określić preferowany harmonogram szczepień przeciwko COVID-19 i IIV u tych pacjentów, potencjalnie poprawiając akceptację szczepionki, przestrzeganie zasad stosowania szczepionki i ochronę, ostatecznie zmniejszając obciążenie pacjentów, opiekunów i systemu opieki zdrowotnej.

Cel główny:

1. Aby ocenić, czy jednoczesne podanie inaktywowanej szczepionki przeciw grypie sezonowej (IIV) z najnowszą zalecaną dawką przypominającą przeciw grypie Covid-19 nie jest gorsze pod względem wywoływania szczytowej ochronnej odpowiedzi humoralnej przeciwko Covid-19 w ciągu 1 miesiąca w porównaniu z strategia polegająca na sekwencyjnym podaniu dawki przypominającej COVID-19, a następnie sezonowej IIV podanej miesiąc później

   Przypuszcza się, że strategia jednoczesnego podawania nie będzie gorsza od strategii sekwencyjnej w indukowaniu szczytowej odpowiedzi przeciwciał neutralizujących swoistych dla SARS-CoV-2 w ciągu 1 miesiąca w badaniu PLIC. Będzie także mniej kosztowna, bez zwiększenia działań niepożądanych i bez szkodliwego wpływu na odpowiedź na sezonową IIV mierzoną na podstawie hamowania hemaglutynacji.

2. Ocena, czy podawanie najbardziej aktualnych zalecanych dawek przypominających COVID-19 w odstępach 3-miesięcznych skuteczniej utrzymuje długoterminową ochronną humoralną odpowiedź immunologiczną w porównaniu z dawkami przypominającymi podawanymi w odstępach 6-miesięcznych

Przypuszcza się, że 3-miesięczna strategia przypominająca będzie skuteczniejsza od 6-miesięcznej strategii pod względem wywoływania specyficznej dla SARS-CoV-2 odpowiedzi przeciwciał neutralizujących, która utrzymuje się przez 12 miesięcy bez zwiększania działań niepożądanych lub powikłań specyficznych dla choroby.