DAT-2645 单药治疗患有 BRCA1/2 功能丧失改变和/或 DDR 通路其他缺陷的晚期/转移性实体瘤患者

纳入标准：

• 在开始本研究的任何程序之前，患者已提供知情同意书。
• 年满18周岁（含18周岁）。

• 通过经过验证的测试方法确定肿瘤组织中 DDR 缺乏状态的证据。 DDR 缺陷被定义为以下结果之一：

  1. 种系或肿瘤 BRCA1/2 基因中的有害或疑似有害突变
  2. HRD 阳性
• 当地实验室进行的检测是可以接受的。 检测BRCA突变的样本包括血液、唾液、口腔粘膜上皮。 HRD检测的样本优先为肿瘤组织。 之前的结果是可以接受的。 携带 BRCA、HRD 或同时发生的 BRCA/HRD 突变的患者可以入组。
• 第1部分：标准护理治疗失败、或无法耐受标准护理治疗、或无法/不愿意接受标准治疗的晚期或转移性实体瘤患者。 肿瘤类型将包括第 2 部分中定义的肿瘤类型和其他类型。
• 第2部分：患有晚期或转移性实体瘤（如下所述）的患者，无论之前的治疗中是否使用过PARP抑制剂。
• A 组：患有 HER2 (-)、BRCA1/2 功能缺失突变或其他 HRD 乳腺癌的患者，无论 ER/PR 状态如何，并且至少在第一线先前的威胁中失败。
• B组：患有HRD前列腺癌或胰腺癌的患者，并且标准护理治疗失败，或无法耐受标准护理治疗，或无法获得/不愿意接受标准治疗。
• C组：患有HRD结直肠癌、胃癌、子宫内膜癌或其他实体瘤的患者，并且标准护理治疗失败，或无法耐受标准护理治疗，或无法获得/不愿意接受标准治疗。
• 根据 RECIST v1.1 标准至少有一个可测量的病变。
• 东部肿瘤合作组（ECOG）表现状态评分为0~2。
• 研究者评估的预期寿命至少为 3 个月。
• 筛查期间具有足够的血液学和非血液学功能。
• 有生育能力的女性在筛查时血清妊娠试验结果必须为阴性。
• 有生育能力的女性或配偶有生育能力的男性患者必须同意在研究期间以及最后一次服用研究药物后3个月内使用可靠有效的避孕方法。

排除标准：

• 首次给药研究药物前14天内或5个半衰期（以较长者为准）接受过全身化疗、小分子靶向药物的患者。
• 首次给药研究药物前4周内接受过生物抗肿瘤药物（包括免疫治疗、靶向治疗、抗体药物偶联物[ADC]）的患者。
• 首次服用研究药物前 4 周内接受过大手术的患者。
• 首次给药研究药物前4周内接受过放疗的患者（如果在首次给药研究药物前14天之前进行非靶病灶的姑息性放疗是可以接受的）。
• 任何先前接受过 PARG 抑制剂的治疗。
• 活动性中枢神经系统转移患者（首剂研究药物前28天内影像学稳定且不需要类固醇治疗的无症状中枢神经系统转移患者，且既往接受过乳腺癌脑转移治疗，只能参加第2部分研究） 。
• 筛查前3年内患有第二原发恶性肿瘤的患者，基底细胞癌、宫颈原位癌、乳腺癌原位癌已治愈者除外。

• 患有临床上显着的心血管或脑血管疾病的患者，包括：

  1. 尽管接受治疗，高血压仍无法控制（收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥110mmHg）；
  2. 首次给药研究药物前6个月内有心肌梗塞或不稳定心绞痛病史；
  3. 首次给药研究药物前6个月内有脑出血、脑梗塞或短暂性脑缺血发作（TIA）病史；
  4. 充血性心力衰竭(左心室射血分数[LVEF]＜50%)；
  5. 需要药物治疗的严重症状性心律失常，可控制的无症状房颤除外；
  6. 根据三次心电图测试的平均值或先天性长 QT 综合征家族史，心率校正的 QT 间期 (QTcF) > 470 毫秒。
• 活动性不受控制的感染需要静脉注射抗生素或住院治疗。
• 胃肠道 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变 DAT-2645 的吸收，并且在入组前 6 个月内没有肠梗阻史。
• 已知肺间质疾病或肺间质纤维化。
• 已知患者对 DAT-2645 的任何成分或赋形剂过敏。
• 在开始 DAT-2645 之前，任何先前治疗产生的任何未解决的毒性，严重程度超过 CTCAE 1 级，脱发和色素沉着以及 2 级周围感觉神经病变除外。
• 在本研究首次给药研究药物前4周内参加过其他临床试验（筛选失败除外）。
• 已知活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染（活动性HBV感染定义为乙型肝炎表面抗原[HbsAg]阳性，或HBV DNA超过检测下限；活动性HCV感染定义为抗-HCV抗体和HCV RNA超过检测下限）。
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染（具有足够 CD4+ T 细胞计数且无获得性免疫缺陷综合征 [AIDS] 定义的机会性感染病史的患者，可在与申办者协商后入组）。
• 怀孕或哺乳期的妇女。
• 曾在本药14天内或5个半衰期内使用过治疗指数较窄的中/强CYP3A抑制剂或诱导剂、P-gp抑制剂及P-gp底物、MATE1、MATE2-K的患者（取决于哪个更长）在 DAT-2645 的第一剂之前。
• 在首次服用 DAT-2645 之前 14 天内使用过已知可延长 QT 间期的药物的患者。
• 在首次服用 DAT-2645 之前的 3 天或该药物的 5 个半衰期（取决于哪个较长）内使用过抑酸药物的患者。
• 研究者认为，任何其他具有临床意义的病症或疾病（上述情况除外）的病史或证据可能对患者安全构成风险或干扰研究评估、程序或完成。