DAT-2645 Monoterapi hos patienter med avancerede/metastatiske solide tumorer med BRCA1/2 tab af funktionsændringer og/eller andre defekter i DDR-vejen

Inklusionskriterier:

• Patienter har givet informeret samtykke før påbegyndelse af procedurer i denne undersøgelse.
• Mindst 18 år (inklusive).

• Bevis på en DDR-mangelstatus i tumorvæv bestemt ved valideret testmetode. DDR-mangel er defineret som et af følgende resultater:

  1. Skadelige eller mistænkte skadelige mutationer i germline- eller tumor BRCA1/2-gener
  2. HRD positiv
• Detektionen udført i det lokale laboratorium er acceptabel. Prøven til at påvise BRCA-mutation omfatter blod, spyt og mundslimhindeepitel. Prøven af ​​HRD-detektion er fortrinsvis tumorvæv. Forudgående resultat er acceptabelt. Patienter med BRCA-, HRD- eller samtidig forekommende BRCA/HRD-mutationer kan tilmeldes.
• Del 1: Patienter med fremskreden eller metastatisk solid tumor, som har svigtet standardbehandling, eller som ikke er i stand til at tolerere standardbehandling, eller ude af stand til at opnå/ikke vil modtage standardbehandling. Tumortyperne vil omfatte dem, der er defineret i del 2 og andre typer.
• Del 2: Patienter med fremskreden eller metastatisk solid tumor (som specificeret nedenfor), uanset PARP-hæmmere blev brugt eller ej i tidligere behandling.
• Kohorte A: patienter, der har HER2 (-), BRCA1/2 funktionstab eller anden HRD brystkræft, uanset ER/PR-status, og som har svigtet mindst 1. linje af tidligere trussel.
• Kohorte B: patienter, der har HRD prostatacancer eller bugspytkirtelkræft, og som har svigtet standardbehandlingsterapi, eller som ikke er i stand til at tolerere standardbehandlingsterapi, eller ude af stand til at opnå/ikke villige til at modtage standardbehandling.
• Kohorte C: patienter, der har HRD kolorektal cancer, gastrisk cancer, endometriecancer eller andre solide tumorer og har svigtet standardbehandlingsterapi, eller som ikke er i stand til at tolerere standardbehandlingsterapi, eller ude af stand til at opnå/uvillige at modtage standardbehandling.
• Mindst én målbar læsion efter RECIST v1.1-kriterier.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0~2.
• Forventet levetid på mindst 3 måneder vurderet af investigator.
• Tilstrækkelig hæmatologisk og ikke-hæmatologisk funktion under screeningen.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt resultat af serumgraviditetstest ved screening.
• Kvinder i den fødedygtige alder eller mandlige patienter, hvis ægtefælle er i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge en pålidelig og effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der modtog systemisk kemoterapi, småmolekylære lægemidler inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patienter, der modtog biologiske antitumorlægemidler (herunder immunterapi, målterapi, antistof-lægemiddelkonjugat [ADC]) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patienter, der har gennemgået en større operation inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patienter, der har modtaget strålebehandling inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (palliativ strålebehandling for ikke-mållæsioner kunne være acceptabel, hvis den blev udført før 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet).
• Enhver tidligere behandling med en PARG-hæmmer.
• Patienter med aktive CNS-metastaser (patienter med asymptomatiske CNS-metastaser, som er billeddiagnostisk stabile og ikke kræver steroidbehandling inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, og tidligere behandlet brystkræft-hjernemetastaser, kan kun tilmeldes del 2-studiet) .
• Patienter, der har andre primære maligne tumorer inden for de seneste 3 år forud for screening, undtagen dem, der er blevet helbredt for basalcellekarcinom, cervikal carcinom in situ eller brystcarcinom in situ.

• Patienter med klinisk signifikante kardiovaskulære eller cerebrovaskulære sygdomme, herunder:

  1. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 110 mmHg) trods behandling;
  2. Anamnese med myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet;
  3. Anamnese med hjerneblødning, hjerneinfarkt eller forbigående iskæmisk anfald (TIA) inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet;
  4. Kongestiv hjertesvigt (venstre ventrikulær ejektionsfraktion [LVEF] < 50%);
  5. Alvorlig symptomatisk arytmi, der kræver medicin, bortset fra asymptomatisk atrieflimren, der kan kontrolleres;
  6. QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens (QTcF) > 470 msek baseret på middelværdien af ​​tredobbelte EKG-tests eller familiehistorie med medfødt langt QT-syndrom.
• Aktive ukontrollerede infektioner, der kræver intravenøs antibiotika eller hospitalsindlæggelse.
• Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​DAT-2645 væsentligt og ingen historie med tarmobstruktion inden for 6 måneder før indskrivning.
• Kendt pulmonal interstitiel sygdom eller pulmonal interstitiel fibrose.
• Patienter kendt overfølsomhed over for enhver komponent eller hjælpestof i DAT-2645.
• Eventuelle uafklarede toksiciteter fra enhver tidligere behandling med sværhedsgrad større end CTCAE Grad 1 før starten af ​​DAT-2645, undtagen alopeci og pigmentering og grad 2 af perifer sensorisk neuropati.
• Deltog i andre kliniske forsøg (bortset fra screeningssvigt) inden for 4 uger før den første dosis af studielægemidlet i denne undersøgelse.
• Kendt aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion (aktiv HBV-infektion er defineret som positivt hepatitis B-overfladeantigen [HbsAg], eller HBV-DNA, der overstiger den nedre detektionsgrænse; aktiv HCV-infektion defineres som positiv antigen -HCV-antistof og HCV-RNA, der overstiger den nedre detektionsgrænse).
• Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion (patienter med tilstrækkeligt CD4+ T-celletal og uden historie med erhvervet immundefekt syndrom [AIDS]-definerende opportunistiske infektioner kunne tilmeldes efter samråd med sponsor).
• Kvinder, der er gravide eller ammer.
• Patienter, der har brugt moderate/stærke hæmmere eller inducere af CYP3A, P-gp-hæmmere og substrater af P-gp, MATE1, MATE2-K med et snævert terapeutisk indeks inden for 14 dage eller 5 halveringstider af dette lægemiddel (afhænger af hvilken er længere) før den første dosis af DAT-2645.
• Patienter, der har brugt medicin, der vides at forlænge QT-intervallet inden for 14 dage før den første dosis af DAT-2645.
• Patienter, der har brugt syrehæmmende lægemidler inden for 3 dage eller 5 halveringstider af dette lægemiddel (afhænger af, hvilken der er længere) før den første dosis af DAT-2645.
• Anamnese eller bevis for enhver anden klinisk signifikant tilstand eller sygdom (med undtagelse af dem, der er skitseret ovenfor), som efter investigatorens mening ville udgøre en risiko for patientsikkerheden eller forstyrre undersøgelsens evaluering, procedurer eller afslutning.