DAT-2645 Monoterapia in pazienti con tumori solidi avanzati/metastatici che presentano alterazioni della perdita di funzione BRCA1/2 e/o altri difetti nel percorso DDR

Criteri di inclusione:

• I pazienti hanno fornito il consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi procedura in questo studio.
• Almeno 18 anni (inclusi).

• Prova di uno stato di deficit di DDR nel tessuto tumorale determinato mediante un metodo di test convalidato. Il deficit di DDR è definito come uno dei seguenti risultati:

  1. Mutazioni deleterie o sospette deleterie nei geni BRCA1/2 della linea germinale o tumorale
  2. HRD positivo
• Il rilevamento eseguito nel laboratorio locale è accettabile. Il campione per rilevare la mutazione BRCA include sangue, saliva ed epitelio della mucosa orale. Il campione per il rilevamento dell'HRD è preferenzialmente il tessuto tumorale. Il risultato precedente è accettabile. Possono essere arruolati pazienti che presentano mutazioni BRCA, HRD o mutazioni BRCA/HRD concomitanti.
• Parte 1: Pazienti con tumore solido avanzato o metastatico che hanno fallito la terapia standard o che non sono in grado di tollerare la terapia standard o che non sono in grado di ottenere/non vogliono ricevere la terapia standard. I tipi di tumore includeranno quelli definiti nella Parte 2 e altri tipi.
• Parte 2: Pazienti con tumore solido avanzato o metastatico (come specificato di seguito), indipendentemente dal fatto che fossero stati utilizzati o meno inibitori di PARP nel trattamento precedente.
• Coorte A: pazienti con alternanze di perdita di funzione HER2 (-), BRCA1/2 o altro cancro al seno HRD, indipendentemente dallo stato ER/PR, e che hanno fallito almeno la prima linea di trattamento precedente.
• Coorte B: pazienti affetti da cancro alla prostata HRD o cancro al pancreas e che hanno fallito la terapia standard o non sono in grado di tollerare la terapia standard o non sono in grado di ottenere/non vogliono ricevere la terapia standard.
• Coorte C: pazienti affetti da cancro colorettale HRD, cancro gastrico, cancro dell'endometrio o altri tumori solidi e che hanno fallito la terapia standard o non sono in grado di tollerare la terapia standard o non sono in grado di ottenere/non vogliono ricevere la terapia standard.
• Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
• Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0~2.
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi valutata dallo sperimentatore.
• Adeguata funzione ematologica e non ematologica durante lo screening.
• Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero allo screening.
• Le donne in età fertile o i pazienti di sesso maschile il cui coniuge è in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile ed efficace durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia sistemica, farmaci mirati a piccole molecole entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio.
• Pazienti che hanno ricevuto farmaci antitumorali biologici (inclusa immunoterapia, terapia target, coniugato farmaco-anticorpo [ADC]) entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio.
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio (la radioterapia palliativa per lesioni non bersaglio potrebbe essere accettabile se eseguita prima di 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio).
• Qualsiasi trattamento precedente con un inibitore di PARG.
• Pazienti con metastasi attive al sistema nervoso centrale (i pazienti con metastasi asintomatiche al sistema nervoso centrale che sono stabili all'imaging e non richiedono un trattamento con steroidi nei 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio e che hanno precedentemente trattato metastasi cerebrali per cancro al seno, possono essere arruolati solo nello studio della Parte 2) .
• Pazienti che hanno avuto un secondo tumore maligno primario negli ultimi 3 anni prima dello screening, ad eccezione di quelli che sono stati curati da carcinoma basocellulare, carcinoma cervicale in situ o carcinoma mammario in situ.

• Pazienti con malattie cardiovascolari o cerebrovascolari clinicamente significative, tra cui:

  1. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 110 mmHg) nonostante il trattamento;
  2. Storia di infarto miocardico o angina pectoris instabile nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio;
  3. Storia di emorragia cerebrale, infarto cerebrale o attacco ischemico transitorio (TIA) entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio;
  4. Insufficienza cardiaca congestizia (frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF] < 50%);
  5. Aritmia sintomatica grave che richiede farmaci, ad eccezione della fibrillazione atriale asintomatica che è controllabile;
  6. L'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTcF) > 470 msec in base al valore medio di test ECG triplicati o alla storia familiare di sindrome congenita del QT lungo.
• Infezioni attive non controllate che richiedono antibiotici per via endovenosa o ospedalizzazione.
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare significativamente l'assorbimento di DAT-2645 e nessuna storia di ostruzione intestinale entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Malattia interstiziale polmonare nota o fibrosi interstiziale polmonare.
• I pazienti hanno ipersensibilità nota a qualsiasi componente o eccipiente di DAT-2645.
• Qualsiasi tossicità irrisolta derivante da qualsiasi terapia precedente con gravità superiore al Grado 1 CTCAE prima dell'inizio del trattamento con DAT-2645, ad eccezione di alopecia e pigmentazione e di Grado 2 della neuropatia sensoriale periferica.
• Partecipato ad altri studi clinici (ad eccezione del fallimento dello screening) entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio in questo studio.
• Infezione attiva nota da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) (l'infezione attiva da HBV è definita come antigene di superficie dell'epatite B positivo [HbsAg], o il DNA dell'HBV supera il limite inferiore di rilevamento; l'infezione attiva da HCV è definita come anti -Anticorpo HCV e HCV RNA che superano il limite inferiore di rilevamento).
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (i pazienti con un'adeguata conta di cellule T CD4+ e senza storia di infezioni opportunistiche che definiscono la sindrome da immunodeficienza acquisita [AIDS] potrebbero essere arruolati dopo aver consultato lo sponsor).
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Pazienti che hanno utilizzato inibitori moderati/forti o induttori del CYP3A, inibitori della P-gp e substrati della P-gp, MATE1, MATE2-K con indici terapeutici ristretti, entro 14 giorni o 5 emivite di questo farmaco (dipende da quale è più lungo) prima della prima dose di DAT-2645.
• Pazienti che hanno utilizzato farmaci noti per prolungare l'intervallo QT entro 14 giorni prima della prima dose di DAT-2645.
• Pazienti che hanno utilizzato farmaci soppressori dell'acidità entro 3 giorni o 5 emivite di questo farmaco (dipende da quale è più lungo) prima della prima dose di DAT-2645.
• Storia o evidenza di qualsiasi altra condizione o malattia clinicamente significativa (ad eccezione di quelle sopra descritte) che, a giudizio dello sperimentatore, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza del paziente o interferirebbe con la valutazione, le procedure o il completamento dello studio.