DAT-2645 Monoterapi hos pasienter med avanserte/metastatiske solide svulster som har BRCA1/2 tap av funksjonsendringer og/eller andre defekter i DDR-banen

Inkluderingskriterier:

• Pasienter har gitt informert samtykke før oppstart av prosedyrer i denne studien.
• Minst 18 år (inkludert).

• Bevis på DDR-mangelstatus i tumorvev bestemt ved validert testmetode. DDR-mangel er definert som ett av følgende resultater:

  1. Skadelige eller mistenkte skadelige mutasjoner i kimlinje- eller tumor BRCA1/2-gener
  2. HRD positiv
• Deteksjonen utført i lokalt laboratorium er akseptabelt. Prøven for å oppdage BRCA-mutasjon inkluderer blod, spytt og munnslimhinneepitel. Prøven av HRD-deteksjon er fortrinnsvis tumorvev. Tidligere resultat er akseptabelt. Pasienter som huser BRCA, HRD eller samtidig forekommende BRCA/HRD-mutasjoner kan registreres.
• Del 1: Pasienter med avansert eller metastatisk solid svulst som har mislyktes i standardbehandling, eller som ikke er i stand til å tolerere standardbehandling, eller som ikke kan oppnå/ikke vil motta standardbehandling. Svulsttypene vil inkludere de som er definert i del 2 og andre typer.
• Del 2: Pasienter med avansert eller metastatisk solid tumor (som spesifisert nedenfor), uavhengig av PARP-hemmere ble brukt eller ikke i tidligere behandling.
• Kohort A: pasienter som har HER2 (-), BRCA1/2 tap av funksjonsvariasjoner eller annen HRD brystkreft, uavhengig av ER/PR-status, og som har sviktet minst 1. linje av tidligere trussel.
• Kohort B: pasienter som har HRD prostatakreft eller kreft i bukspyttkjertelen, og som har mislyktes i standardbehandling, eller som ikke er i stand til å tolerere standardbehandling, eller som ikke kan oppnå/ikke vil motta standardbehandling.
• Kohort C: pasienter som har HRD tykktarmskreft, magekreft, endometriecancer eller andre solide svulster, og som har mislyktes i standardbehandlingsterapi, eller som ikke er i stand til å tolerere standardbehandlingsterapi, eller ikke er i stand til å oppnå/vil ikke motta standardbehandling.
• Minst én målbar lesjon etter RECIST v1.1-kriterier.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatusscore på 0~2.
• Forventet levetid på minst 3 måneder evaluert av etterforskeren.
• Tilstrekkelig hematologisk og ikke-hematologisk funksjon under screeningen.
• Kvinner i fertil alder må ha negativt resultat av serumgraviditetstest ved screening.
• Kvinner i fertil alder eller mannlige pasienter hvis ektefelle har fruktbar alder, må samtykke i å bruke en pålitelig og effektiv prevensjonsmetode under studien og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som fikk systemisk kjemoterapi, småmolekylære legemidler innen 14 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før den første dosen av studiemedikamentet.
• Pasienter som mottok biologiske antitumormedisiner (inkludert immunterapi, målterapi, antistoff-legemiddelkonjugat [ADC]) innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet.
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner innen 4 uker før første dose studiemedisin.
• Pasienter som har mottatt strålebehandling innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet (palliativ strålebehandling for ikke-mållesjoner kan være akseptabel hvis den ble utført før 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet).
• Eventuell tidligere behandling med en PARG-hemmer.
• Pasienter med aktive CNS-metastaser (pasienter med asymptomatiske CNS-metastaser som er bildestabile og som ikke krever steroidbehandling innen 28 dager før første dose av studiemedikamentet, og tidligere behandlet brystkreft-hjernemetastaser, kan bare registreres i del 2-studien) .
• Pasienter som har andre primære maligne svulster i løpet av de siste 3 årene før screening, bortsett fra de som har blitt helbredet for basalcellekarsinom, cervical carcinoma in situ eller brystcarcinoma in situ.

• Pasienter med klinisk signifikante kardiovaskulære eller cerebrovaskulære sykdommer, inkludert:

  1. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 110 mmHg) til tross for behandling;
  2. Anamnese med hjerteinfarkt eller ustabil angina pectoris innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet;
  3. Anamnese med hjerneblødning, hjerneinfarkt eller forbigående iskemisk angrep (TIA) innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet;
  4. Kongestiv hjertesvikt (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon [LVEF] < 50%);
  5. Alvorlig symptomatisk arytmi som krever medisinering, bortsett fra asymptomatisk atrieflimmer som er kontrollerbar;
  6. QT-intervallet korrigert for hjertefrekvens (QTcF) > 470 msek basert på gjennomsnittsverdien av triplikat-EKG-tester, eller familiehistorie med medfødt lang QT-syndrom.
• Aktive ukontrollerte infeksjoner som krever intravenøs antibiotika eller sykehusinnleggelse.
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av DAT-2645 betydelig og ingen historie med tarmobstruksjon innen 6 måneder før registrering.
• Kjent lunge interstitiell sykdom eller pulmonal interstitiell fibrose.
• Pasienter kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent eller hjelpestoff av DAT-2645.
• Eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling med alvorlighetsgrad større enn CTCAE grad 1 før starten av DAT-2645, bortsett fra alopecia og pigmentering og grad 2 av perifer sensorisk nevropati.
• Deltok i andre kliniske studier (bortsett fra screeningsvikt) innen 4 uker før første dose av studiemedikamentet i denne studien.
• Kjent aktivt hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon (aktiv HBV-infeksjon er definert som positivt hepatitt B-overflateantigen [HbsAg], eller HBV-DNA som overskrider den nedre påvisningsgrensen; aktiv HCV-infeksjon er definert som positiv antigen -HCV-antistoff, og HCV-RNA som overskrider den nedre deteksjonsgrensen).
• Kjent humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon (pasienter med tilstrekkelig CD4+ T-celletall og uten historie med ervervet immunsviktsyndrom [AIDS]-definerende opportunistiske infeksjoner kan registreres etter konsultasjon med sponsor).
• Kvinner som er gravide eller ammer.
• Pasienter som har brukt moderate/sterke hemmere eller induktorer av CYP3A, P-gp-hemmere og substrater av P-gp, MATE1, MATE2-K med en smal terapeutisk indeks, innen 14 dager eller 5 halveringstider av dette legemidlet (avhenger av hvilke er lengre) før den første dosen av DAT-2645.
• Pasienter som har brukt medisiner kjent for å forlenge QT-intervallet innen 14 dager før den første dosen av DAT-2645.
• Pasienter som har brukt syredempende legemidler innen 3 dager eller 5 halveringstider av dette legemidlet (avhengig av hvilket som er lengre) før den første dosen av DAT-2645.
• Anamnese eller bevis på en hvilken som helst annen klinisk signifikant tilstand eller sykdom (med unntak av de som er skissert ovenfor) som, etter etterforskerens oppfatning, ville være en risiko for pasientsikkerheten eller forstyrre studieevalueringen, prosedyrene eller fullføringen.