DAT-2645 Monoterapi hos patienter med avancerade/metastaserande solida tumörer som har BRCA1/2-förlust av funktionsförändringar och/eller andra defekter i DDR-vägen

Inklusionskriterier:

• Patienter har lämnat informerat samtycke innan de påbörjade några procedurer i denna studie.
• Minst 18 år (inklusive).

• Bevis på en DDR-briststatus i tumörvävnad bestämt med validerad testmetod. DDR-brist definieras som ett av följande resultat:

  1. Skadliga eller misstänkta skadliga mutationer i könsceller eller tumör BRCA1/2 gener
  2. HRD positiv
• Detektionen som utförs i lokalt labb är acceptabel. Provet för att detektera BRCA-mutation inkluderar blod, saliv och munslemhinneepitel. Provet för HRD-detektion är företrädesvis tumörvävnad. Tidigare resultat är acceptabelt. Patienter som har BRCA-, HRD- eller samtidigt förekommande BRCA/HRD-mutationer kan registreras.
• Del 1: Patienter med avancerad eller metastaserad solid tumör som har misslyckats med standardbehandling, eller som inte kan tolerera standardbehandling, eller som inte kan erhålla/ovilliga att få standardterapi. Tumörtyperna kommer att inkludera de som definieras i del 2 och andra typer.
• Del 2: Patienter med avancerad eller metastaserande solid tumör (enligt nedan), oavsett PARP-hämmare användes eller inte i tidigare behandling.
• Kohort A: patienter som har HER2 (-), BRCA1/2 funktionsbortfall eller annan HRD bröstcancer, oavsett ER/PR-status, och som har misslyckats med minst 1:a raden av tidigare hot.
• Kohort B: patienter som har HRD prostatacancer eller bukspottkörtelcancer och som har misslyckats med standardbehandling, eller som inte kan tolerera standardbehandling, eller inte kan erhålla/ovilliga att få standardterapi.
• Kohort C: patienter som har HRD kolorektal cancer, magcancer, endometriecancer eller andra solida tumörer, och som har misslyckats med standardbehandling, eller som inte kan tolerera standardbehandling, eller inte kan erhålla/ovilliga att få standardterapi.
• Minst en mätbar lesion enligt RECIST v1.1-kriterier.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatstatuspoäng på 0~2.
• Förväntad livslängd på minst 3 månader utvärderad av utredaren.
• Adekvat hematologisk och icke-hematologisk funktion under screeningen.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt resultat av serumgraviditetstest vid screening.
• Kvinnor i fertil ålder eller manliga patienter vars make har fertil ålder måste gå med på att använda en tillförlitlig och effektiv preventivmetod under studien och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Uteslutningskriterier:

• Patienter som fick systemisk kemoterapi, småmolekylära läkemedel inom 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet.
• Patienter som fick biologiska antitumörläkemedel (inklusive immunterapi, målterapi, antikropp-läkemedelskonjugat [ADC]) inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
• Patienter som har genomgått en större operation inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
• Patienter som har fått strålbehandling inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet (palliativ strålbehandling för lesioner som inte är mål kan vara acceptabelt om den utfördes före 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet).
• Eventuell tidigare behandling med en PARG-hämmare.
• Patienter med aktiva CNS-metastaser (patienter med asymtomatiska CNS-metastaser som är avbildningsstabila och som inte kräver steroidbehandling inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet, och tidigare behandlade hjärnmetastaser från bröstcancer, kan endast inkluderas i del 2-studien) .
• Patienter som har andra primära maligna tumörer under de senaste 3 åren före screening, förutom de som har botats från basalcellscancer, cervixcarcinom in situ eller bröstcancer in situ.

• Patienter med kliniskt signifikanta kardiovaskulära eller cerebrovaskulära sjukdomar, inklusive:

  1. Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≥ 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥ 110 mmHg) trots behandling;
  2. Anamnes med hjärtinfarkt eller instabil angina pectoris inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet;
  3. Anamnes på hjärnblödning, hjärninfarkt eller övergående ischemisk attack (TIA) inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet;
  4. Kongestiv hjärtsvikt (vänster ventrikulär ejektionsfraktion [LVEF] < 50%);
  5. Allvarlig symtomatisk arytmi som kräver medicinering, förutom asymtomatiskt förmaksflimmer som är kontrollerbart;
  6. QT-intervallet korrigerat för hjärtfrekvens (QTcF) > 470 msek baserat på medelvärdet av tredubbla EKG-tester, eller familjehistoria med kongenitalt långt QT-syndrom.
• Aktiva okontrollerade infektioner som kräver intravenös antibiotika eller sjukhusvistelse.
• Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av DAT-2645 och ingen historia av tarmobstruktion inom 6 månader före inskrivningen.
• Känd pulmonell interstitiell sjukdom eller pulmonell interstitiell fibros.
• Patienter känd överkänslighet mot någon komponent eller hjälpämne i DAT-2645.
• Eventuella olösta toxiciteter från någon tidigare behandling med svårighetsgrad större än CTCAE Grad 1 före start av DAT-2645, förutom alopeci och pigmentering och grad 2 av perifer sensorisk neuropati.
• Deltog i andra kliniska prövningar (förutom screeningmisslyckande) inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet i denna studie.
• Känd aktivt hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion (aktiv HBV-infektion definieras som positivt hepatit B-ytantigen [HbsAg], eller HBV-DNA som överskrider den nedre detektionsgränsen; aktiv HCV-infektion definieras som positiv antigen -HCV-antikropp och HCV-RNA som överskrider den nedre detektionsgränsen).
• Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) (patienter med adekvat CD4+ T-cellantal och utan historia av förvärvat immunbristsyndrom [AIDS]-definierande opportunistiska infektioner kan registreras efter samråd med sponsor).
• Kvinnor som är gravida eller ammar.
• Patienter som har använt måttliga/starka hämmare eller inducerare av CYP3A, P-gp-hämmare och substrat av P-gp, MATE1, MATE2-K med ett smalt terapeutiskt index, inom 14 dagar eller 5 halveringstider av detta läkemedel (beror på vilken är längre) före den första dosen av DAT-2645.
• Patienter som har använt läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet inom 14 dagar före den första dosen av DAT-2645.
• Patienter som har använt syradämpande läkemedel inom 3 dagar eller 5 halveringstider av detta läkemedel (beror på vilket som är längre) före den första dosen av DAT-2645.
• Historik eller bevis på andra kliniskt signifikanta tillstånd eller sjukdomar (med undantag för de som beskrivs ovan) som, enligt utredarens åsikt, skulle utgöra en risk för patientsäkerheten eller störa studieutvärderingen, procedurerna eller slutförandet.