Monoterapie DAT-2645 u pacientů s pokročilými/metastatickými solidními nádory s BRCA1/2 ztrátou funkčních změn a/nebo jinými defekty v dráze DDR

Kritéria zahrnutí:

• Pacienti poskytli informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli postupů v této studii.
• Minimálně 18 let věku (včetně).

• Důkaz stavu nedostatku DDR v nádorové tkáni stanovený validovanou testovací metodou. Nedostatek DDR je definován jako jeden z následujících výsledků:

  1. Škodlivé nebo suspektní škodlivé mutace v zárodečných nebo nádorových BRCA1/2 genech
  2. HRD pozitivní
• Detekce provedená v místní laboratoři je přijatelná. Vzorek pro detekci mutace BRCA zahrnuje krev, sliny a epitel ústní sliznice. Vzorkem pro detekci HRD je přednostně nádorová tkáň. Předchozí výsledek je přijatelný. Mohou být zařazeni pacienti s mutacemi BRCA, HRD nebo souběžně se vyskytujícími mutacemi BRCA/HRD.
• Část 1: Pacienti s pokročilým nebo metastazujícím solidním nádorem, u kterých selhala standardní terapie nebo nejsou schopni tolerovat standardní terapii nebo nejsou schopni získat/nechtějí standardní terapii podstoupit. Typy nádorů budou zahrnovat ty, které jsou definovány v části 2 a další typy.
• Část 2: Pacienti s pokročilým nebo metastatickým solidním nádorem (jak je uvedeno níže), bez ohledu na inhibitory PARP, byli nebo nebyli v předchozí léčbě používáni.
• Kohorta A: pacienti, kteří mají změny funkce HER2 (-), BRCA1/2 nebo jiný HRD karcinom prsu, bez ohledu na stav ER/PR, a selhali alespoň v 1. linii předchozího ohrožení.
• Kohorta B: pacienti, kteří mají HRD rakovinu prostaty nebo rakovinu slinivky břišní a selhali standardní léčebnou terapií nebo nejsou schopni tolerovat standardní léčebnou terapii, nebo nejsou schopni získat/nechtějí standardní terapii podstoupit.
• Skupina C: pacienti s HRD kolorektálním karcinomem, karcinomem žaludku, karcinomem endometria nebo jinými solidními nádory a selhali standardní léčebnou terapií nebo nejsou schopni tolerovat standardní léčebnou terapii nebo nejsou schopni získat/nechtějí standardní terapii podstoupit.
• Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií RECIST v1.1.
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0~2.
• Očekávaná délka života nejméně 3 měsíce hodnocená zkoušejícím.
• Přiměřená hematologická a nehematologická funkce během screeningu.
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní výsledek těhotenského testu v séru.
• Ženy ve fertilním věku nebo mužští pacienti, jejichž manželský partner může otěhotnět, musí souhlasit s používáním spolehlivé a účinné metody antikoncepce během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dostali systémovou chemoterapii, léky cílené na malé molekuly během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku.
• Pacienti, kteří dostávali biologická protinádorová léčiva (včetně imunoterapie, cílové terapie, konjugátu protilátka-lék [ADC]) během 4 týdnů před první dávkou studovaného léčiva.
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• Pacienti, kteří podstoupili radioterapii během 4 týdnů před první dávkou studovaného léčiva (paliativní radioterapie pro necílové léze by mohla být přijatelná, pokud by byla provedena před 14 dny před první dávkou studovaného léčiva).
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARG.
• Pacienti s aktivními metastázami do CNS (pacienti s asymptomatickými metastázami do CNS, kteří jsou na zobrazení stabilní a nevyžadují léčbu steroidy do 28 dnů před první dávkou studovaného léku, a dříve léčenou metastázou rakoviny prsu do mozku, mohou být zařazeni pouze do části 2 studie) .
• Pacienti, kteří měli druhý primární maligní nádor během posledních 3 let před screeningem, s výjimkou těch, kteří byli vyléčeni z bazaliomu, cervikálního karcinomu in situ nebo karcinomu prsu in situ.

• Pacienti s klinicky významnými kardiovaskulárními nebo cerebrovaskulárními onemocněními, včetně:

  1. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 110 mmHg) navzdory léčbě;
  2. Anamnéza infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku;
  3. Anamnéza cerebrálního krvácení, mozkového infarktu nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA) během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku;
  4. městnavé srdeční selhání (ejekční frakce levé komory [LVEF] & lt; 50 %);
  5. Těžká symptomatická arytmie vyžadující léky, s výjimkou asymptomatické fibrilace síní, která je kontrolovatelná;
  6. QT interval korigovaný na srdeční frekvenci (QTcF) > 470 ms na základě průměrné hodnoty trojitých EKG testů nebo rodinné anamnézy vrozeného syndromu dlouhého QT.
• Aktivní nekontrolované infekce vyžadující intravenózní antibiotika nebo hospitalizaci.
• Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci DAT-2645, a žádná anamnéza střevní obstrukce během 6 měsíců před zařazením.
• Známé plicní intersticiální onemocnění nebo plicní intersticiální fibróza.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na kteroukoli složku nebo pomocnou látku DAT-2645.
• Jakékoli nevyřešené toxicity z jakékoli předchozí terapie se závažností vyšší než 1. stupeň CTCAE před zahájením DAT-2645, kromě alopecie a pigmentace a 2. stupně periferní senzorické neuropatie.
• Účastnil se jiných klinických studií (s výjimkou selhání screeningu) během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku v této studii.
• Známá aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (aktivní infekce HBV je definována jako pozitivní povrchový antigen hepatitidy B [HbsAg] nebo HBV DNA překračující spodní hranici detekce; aktivní infekce HCV je definována jako pozitivní anti -HCV protilátka a HCV RNA překračující spodní mez detekce).
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (pacienti s adekvátním počtem CD4+ T buněk a bez anamnézy oportunních infekcí definujících syndrom získané imunodeficience [AIDS] mohou být zařazeni po konzultaci se sponzorem).
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Pacienti, kteří během 14 dnů nebo 5 poločasů tohoto léku užívali středně silné/silné inhibitory nebo induktory CYP3A, inhibitory P-gp a substráty P-gp, MATE1, MATE2-K s úzkými terapeutickými indexy (závisí na je delší) před první dávkou DAT-2645.
• Pacienti, kteří užívali léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval během 14 dnů před první dávkou DAT-2645.
• Pacienti, kteří před první dávkou DAT-2645 užili léky na potlačení kyselosti během 3 dnů nebo 5 poločasů tohoto léku (podle toho, který je delší).
• Anamnéza nebo důkaz jakéhokoli jiného klinicky významného stavu nebo onemocnění (s výjimkou těch, které jsou uvedeny výše), které by podle názoru zkoušejícího představovaly riziko pro bezpečnost pacienta nebo by narušovaly hodnocení, postupy nebo dokončení studie.