DAT-2645 Monoterapia u pacjentów z zaawansowanymi/przerzutowymi guzami litymi ze zmianami w genach BRCA1/2 i/lub innymi defektami szlaku DDR

Kryteria włączenia:

• Pacjenci wyrazili świadomą zgodę przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur objętych tym badaniem.
• Ukończone 18 lat (włącznie).

• Dowód na stan niedoboru DDR w tkance nowotworowej określony za pomocą zwalidowanej metody badawczej. Niedobór DDR definiuje się jako jeden z następujących skutków:

  1. Szkodliwe lub podejrzewane szkodliwe mutacje w genach BRCA1/2 linii zarodkowej lub nowotworowej
  2. HRD dodatni
• Wykrywanie przeprowadzane w lokalnym laboratorium jest dopuszczalne. Próbką do wykrycia mutacji BRCA jest krew, ślina i nabłonek błony śluzowej jamy ustnej. Próbką do wykrywania HRD jest preferencyjnie tkanka nowotworowa. Wcześniejszy wynik jest akceptowalny. Do badania można włączyć pacjentów z mutacjami BRCA, HRD lub współwystępującymi mutacjami BRCA/HRD.
• Część 1: Pacjenci z zaawansowanym lub przerzutowym guzem litym, u których nie udało się zastosować standardowej terapii, nie tolerują standardowej terapii lub nie mogą uzyskać/nie chcą otrzymać standardowej terapii. Typy nowotworów będą obejmować te zdefiniowane w Części 2 i inne typy.
• Część 2: Pacjenci z zaawansowanym lub przerzutowym guzem litym (jak określono poniżej), niezależnie od tego, czy inhibitory PARP były stosowane, czy nie, w poprzednim leczeniu.
• Kohorta A: pacjentki z HER2 (-), BRCA1/2 z utratą funkcji lub innym rakiem piersi HRD, niezależnie od statusu ER/PR, u których nie udało się uzyskać co najmniej 1. linii wcześniejszego zagrożenia.
• Kohorta B: pacjenci z rakiem prostaty lub rakiem trzustki HRD, u których nie powiodła się terapia standardowa, nie tolerują standardowej terapii lub nie mogą uzyskać/nie chcą otrzymać standardowej terapii.
• Kohorta C: pacjenci z HRD rakiem jelita grubego, rakiem żołądka, rakiem endometrium lub innymi guzami litymi, u których nie powiodła się terapia standardowa, nie tolerują standardowej terapii lub nie mogą uzyskać/nie chcą otrzymać standardowej terapii.
• Co najmniej jedna zmiana mierzalna według kryteriów RECIST v1.1.
• Ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) na poziomie 0–2.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące określona przez badacza.
• Odpowiednia funkcja hematologiczna i niehematologiczna podczas badania przesiewowego.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć podczas badania przesiewowego ujemny wynik testu ciążowego w surowicy.
• Kobiety w wieku rozrodczym lub pacjenci płci męskiej, których współmałżonek może zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie niezawodnej i skutecznej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wykluczenia:

• Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię ogólnoustrojową, leki drobnocząsteczkowe w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku.
• Pacjenci, którzy otrzymali biologiczne leki przeciwnowotworowe (w tym immunoterapię, terapię celowaną, koniugat przeciwciało-lek [ADC]) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku (paliatywna radioterapia zmian niebędących przedmiotem badania może być akceptowalna, jeśli zostanie przeprowadzona przed 14 dniami przed pierwszą dawką badanego leku).
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PARG.
• Pacjenci z aktywnymi przerzutami do OUN (pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do OUN, których badania obrazowe są stabilne i niewymagające leczenia steroidami w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku oraz pacjenci z wcześniej leczonym rakiem piersi z przerzutami do mózgu, mogą zostać włączeni jedynie do Części 2 badania) .
• Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 3 lat przed badaniem przesiewowym wystąpił drugi pierwotny nowotwór złośliwy, z wyjątkiem pacjentów, którzy zostali wyleczeni z raka podstawnokomórkowego, raka szyjki macicy in situ lub raka piersi in situ.

• Pacjenci z klinicznie istotnymi chorobami układu krążenia lub naczyń mózgowych, w tym:

  1. Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 110 mmHg) pomimo leczenia;
  2. Historia zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku;
  3. historia krwotoku mózgowego, zawału mózgu lub przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku;
  4. Zastoinowa niewydolność serca (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] < 50%);
  5. Ciężka objawowa arytmia wymagająca leczenia, z wyjątkiem bezobjawowego migotania przedsionków, które można opanować;
  6. Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTcF) > 470 ms na podstawie średniej wartości trzykrotnych badań EKG lub wywiadu rodzinnego w kierunku wrodzonego zespołu długiego odstępu QT.
• Aktywne, niekontrolowane zakażenia wymagające dożylnego podawania antybiotyków lub hospitalizacji.
• Upośledzenie czynności przewodu pokarmowego (GI) lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie DAT-2645 i brak niedrożności jelit w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
• Znana śródmiąższowa choroba płuc lub śródmiąższowe zwłóknienie płuc.
• U pacjentów znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik lub substancję pomocniczą DAT-2645.
• Wszelkie nierozwiązane toksyczności powstałe w wyniku wcześniejszej terapii o nasileniu większym niż stopień 1 według CTCAE przed rozpoczęciem stosowania DAT-2645, z wyjątkiem łysienia i przebarwień oraz obwodowej neuropatii czuciowej stopnia 2.
• Brał udział w innych badaniach klinicznych (z wyjątkiem niepowodzeń w badaniach przesiewowych) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku w tym badaniu.
• Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (aktywne zakażenie HBV definiuje się jako dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HbsAg] lub DNA HBV przekraczający dolną granicę wykrywalności; aktywne zakażenie HCV definiuje się jako dodatni wynik antygenu antygenu -przeciwciała HCV i RNA HCV przekraczające dolną granicę wykrywalności).
• Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (pacjenci z odpowiednią liczbą limfocytów T CD4+ i bez chorób oportunistycznych definiujących zespół nabytego niedoboru odporności [AIDS] w wywiadzie mogą zostać włączeni po konsultacji ze sponsorem).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Pacjenci, którzy stosowali umiarkowane/silne inhibitory lub induktory CYP3A, inhibitory P-gp oraz substraty P-gp, MATE1, MATE2-K o wąskim indeksie terapeutycznym, w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania tego leku (w zależności od tego, który jest dłuższy) przed pierwszą dawką DAT-2645.
• Pacjenci, którzy stosowali leki wydłużające odstęp QT w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką DAT-2645.
• Pacjenci, którzy przyjmowali leki hamujące wydzielanie kwasu w ciągu 3 dni lub 5 okresów półtrwania tego leku (w zależności od tego, który jest dłuższy) przed pierwszą dawką DAT-2645.
• Historia lub dowody jakiegokolwiek innego klinicznie istotnego stanu lub choroby (z wyjątkiem tych opisanych powyżej), które w opinii badacza mogłyby stanowić ryzyko dla bezpieczeństwa pacjenta lub zakłócać ocenę, procedury lub zakończenie badania.