Monoterapia DAT-2645 em pacientes com tumores sólidos avançados/metastáticos contendo alterações de perda de função BRCA1/2 e/ou outros defeitos na via DDR

Critérios de inclusão:

• Os pacientes forneceram consentimento informado antes do início de qualquer procedimento neste estudo.
• Ter pelo menos 18 anos de idade (inclusive).

• Evidência de um estado de deficiência de DDR em tecido tumoral determinado por método de teste validado. A deficiência de DDR é definida como um dos seguintes resultados:

  1. Mutações deletérias ou suspeitas de serem deletérias nos genes BRCA1/2 da linha germinativa ou tumoral
  2. HRD positivo
• A detecção realizada no laboratório local é aceitável. A amostra para detectar a mutação BRCA inclui sangue, saliva e epitélio da mucosa oral. A amostra de detecção de HRD é preferencialmente tecido tumoral. O resultado anterior é aceitável. Pacientes com mutações BRCA, HRD ou BRCA/HRD concomitantes podem ser inscritos.
• Parte 1: Pacientes com tumor sólido avançado ou metastático que falharam na terapia padrão de cuidados, ou são incapazes de tolerar a terapia padrão de cuidados, ou incapazes de obter/relutantes em receber terapia padrão. Os tipos de tumor incluirão aqueles definidos na Parte 2 e outros tipos.
• Parte 2: Pacientes com tumor sólido avançado ou metastático (conforme especificado abaixo), independentemente de inibidores de PARP terem sido usados ​​ou não em tratamento anterior.
• Coorte A: pacientes que têm alternâncias de perda de função HER2 (-), BRCA1/2 ou outro câncer de mama HRD, independentemente do status ER/PR, e falharam em pelo menos 1ª linha de ameaça anterior.
• Coorte B: pacientes com câncer de próstata ou câncer de pâncreas HRD e que falharam na terapia padrão de cuidados, ou são incapazes de tolerar a terapia padrão de cuidados, ou incapazes de obter/relutantes em receber terapia padrão.
• Coorte C: pacientes que têm câncer colorretal HRD, câncer gástrico, câncer de endométrio ou outros tumores sólidos, e falharam na terapia padrão de cuidados, ou são incapazes de tolerar a terapia padrão de cuidados, ou incapazes de obter/relutantes em receber terapia padrão.
• Pelo menos uma lesão mensurável pelos critérios RECIST v1.1.
• Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ~ 2.
• Expectativa de vida de pelo menos 3 meses avaliada pelo investigador.
• Função hematológica e não hematológica adequada durante a triagem.
• Mulheres com potencial para engravidar devem apresentar resultado negativo no teste sérico de gravidez na triagem.
• Mulheres com potencial para engravidar ou pacientes do sexo masculino cujo cônjuge tenha potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo confiável e eficaz durante o estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.

Critérios de exclusão:

• Pacientes que receberam quimioterapia sistêmica, medicamentos direcionados a moléculas pequenas dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Pacientes que receberam medicamentos antitumorais biológicos (incluindo imunoterapia, terapia alvo, conjugado anticorpo-medicamento [ADC]) nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
• Pacientes que foram submetidos a uma grande cirurgia nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
• Pacientes que receberam radioterapia nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo (a radioterapia paliativa para lesões não alvo poderia ser aceitável se fosse realizada antes de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo).
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PARG.
• Pacientes com metástases ativas no SNC (pacientes com metástases assintomáticas no SNC que apresentam imagem estável e não necessitam de tratamento com esteróides nos 28 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo, e metástases cerebrais de câncer de mama previamente tratadas, só podem ser inscritos no estudo da Parte 2) .
• Pacientes que tiveram segundos tumores malignos primários nos últimos 3 anos antes da triagem, exceto aqueles que foram curados de carcinoma basocelular, carcinoma cervical in situ ou carcinoma de mama in situ.

• Pacientes com doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares clinicamente significativas, incluindo:

  1. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 110 mmHg) apesar do tratamento;
  2. História de infarto do miocárdio ou angina de peito instável nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento em estudo;
  3. História de hemorragia cerebral, infarto cerebral ou ataque isquêmico transitório (AIT) nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento do estudo;
  4. Insuficiência cardíaca congestiva (fração de ejeção do ventrículo esquerdo [FEVE] < 50%);
  5. Arritmia sintomática grave que requer medicação, exceto fibrilação atrial assintomática que é controlável;
  6. O intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTcF) > 470 mseg com base no valor médio de testes de ECG em triplicado ou história familiar de síndrome congênita do QT longo.
• Infecções ativas não controladas que requerem antibióticos intravenosos ou hospitalização.
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de DAT-2645 e sem histórico de obstrução intestinal nos 6 meses anteriores à inscrição.
• Doença intersticial pulmonar conhecida ou fibrose intersticial pulmonar.
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente ou excipiente do DAT-2645.
• Quaisquer toxicidades não resolvidas de qualquer terapia anterior com gravidade superior ao Grau 1 do CTCAE antes do início do DAT-2645, exceto para alopecia e pigmentação e Grau 2 de neuropatia sensorial periférica.
• Participou de outros ensaios clínicos (exceto falha na triagem) nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento em estudo neste estudo.
• Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) (a infecção ativa pelo HBV é definida como antígeno de superfície da hepatite B [HbsAg] positivo ou DNA do HBV excedendo o limite inferior de detecção; a infecção ativa pelo HCV é definida como anti-vírus positivo -anticorpo do HCV e RNA do HCV excedendo o limite inferior de detecção).
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (pacientes com contagens adequadas de células T CD4+ e sem histórico de infecções oportunistas definidoras da síndrome da imunodeficiência adquirida [AIDS] podem ser inscritos após consulta com o patrocinador).
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Pacientes que usaram inibidores ou indutores moderados/fortes do CYP3A, inibidores da gp-P e substratos da gp-P, MATE1, MATE2-K com índices terapêuticos estreitos, dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas deste medicamento (dependendo de qual é mais longo) antes da primeira dose de DAT-2645.
• Pacientes que usaram medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT nos 14 dias anteriores à primeira dose de DAT-2645.
• Pacientes que usaram medicamentos supressores de ácido dentro de 3 dias ou 5 meias-vidas deste medicamento (dependendo de qual for mais longo) antes da primeira dose de DAT-2645.
• História ou evidência de qualquer outra condição ou doença clinicamente significativa (com exceção daquelas descritas acima) que, na opinião do investigador, seria um risco para a segurança do paciente ou interferiria na avaliação, procedimentos ou conclusão do estudo.