Монотерапия DAT-2645 у пациентов с распространенными/метастатическими солидными опухолями, несущими потерю функции BRCA1/2, изменения и/или другие дефекты пути DDR

Критерии включения:

• Пациенты предоставили информированное согласие до начала каких-либо процедур в этом исследовании.
• Возраст не менее 18 лет (включительно).

• Доказательства статуса дефицита DDR в опухолевой ткани, определенные валидированным методом тестирования. Дефицит DDR определяется как один из следующих результатов:

  1. Вредные или предполагаемые вредные мутации в генах зародышевой линии или опухоли BRCA1/2.
  2. Правозащитник позитивный
• Обнаружение, выполненное в местной лаборатории, является приемлемым. Образец для обнаружения мутации BRCA включает кровь, слюну и эпителий слизистой оболочки полости рта. Образцом для обнаружения HRD предпочтительно является опухолевая ткань. Предыдущий результат приемлем. В исследование могут быть включены пациенты, имеющие мутации BRCA, HRD или сопутствующие мутации BRCA/HRD.
• Часть 1: Пациенты с распространенной или метастатической солидной опухолью, которым не удалось обеспечить стандартную терапию, или которые не могут переносить стандартную терапию, или не могут/не желают получать стандартную терапию. Типы опухолей будут включать те, которые определены в Части 2, и другие типы.
• Часть 2: Пациенты с распространенной или метастатической солидной опухолью (как указано ниже), независимо от того, применялись или нет ингибиторы PARP в предыдущем лечении.
• Когорта А: пациенты с чередованием потери функции HER2 (-), BRCA1/2 или другим раком молочной железы HRD, независимо от статуса ER/PR, и которым не удалось выполнить как минимум 1-ю линию предшествующей угрозы.
• Когорта B: пациенты с раком предстательной железы или раком поджелудочной железы HRD, которым не удалось обеспечить стандартную терапию, или которые не могут переносить стандартную терапию, или не могут/не желают получать стандартную терапию.
• Когорта C: пациенты с колоректальным раком HRD, раком желудка, раком эндометрия или другими солидными опухолями, которым не удалось обеспечить стандартную терапию, или которые не могут переносить стандартную терапию, или не могут получить/не желают получать стандартную терапию.
• По крайней мере одно измеримое поражение по критериям RECIST v1.1.
• Оценка состояния работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев по оценке исследователя.
• Адекватная гематологическая и негематологическая функция во время скрининга.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность при скрининге.
• Женщины детородного возраста или пациенты мужского пола, супруги которых обладают детородным потенциалом, должны дать согласие на использование надежного и эффективного метода контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерии исключения:

• Пациенты, получавшие системную химиотерапию, низкомолекулярные таргетные препараты в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты, получавшие биологические противоопухолевые препараты (включая иммунотерапию, таргетную терапию, конъюгат антитело-лекарственное средство [ADC]) в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты, получившие лучевую терапию в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата (паллиативная лучевая терапия нецелевых поражений может быть приемлемой, если она проводилась ранее, чем за 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата).
• Любое предыдущее лечение ингибитором PARG.
• Пациенты с активными метастазами в ЦНС (пациенты с бессимптомными метастазами в ЦНС, которые стабильны по визуализации и не требуют лечения стероидами в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата, а также с метастазами в головной мозг рака молочной железы, ранее получавшими лечение, могут быть включены только в исследование Части 2) .
• Пациенты, у которых в течение последних 3 лет до скрининга были выявлены вторые первичные злокачественные опухоли, за исключением тех, кто был излечен от базальноклеточной карциномы, рака шейки матки in situ или рака молочной железы in situ.

• Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями, в том числе:

  1. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическое кровяное давление ≥ 110 мм рт. ст.), несмотря на лечение;
  2. Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в анамнезе в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата;
  3. Кровоизлияние в мозг, инфаркт мозга или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в анамнезе в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата;
  4. Застойная сердечная недостаточность (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] <50%);
  5. Тяжелая симптоматическая аритмия, требующая медикаментозного лечения, за исключением бессимптомной фибрилляции предсердий, которая поддается контролю;
  6. Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTcF) > 470 мс на основании среднего значения трехкратных тестов ЭКГ или семейного анамнеза врожденного синдрома удлиненного интервала QT.
• Активные неконтролируемые инфекции, требующие внутривенного введения антибиотиков или госпитализации.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание DAT-2645, и отсутствие кишечной непроходимости в анамнезе в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• Известное легочное интерстициальное заболевание или легочный интерстициальный фиброз.
• У пациентов известна гиперчувствительность к любому компоненту или вспомогательному веществу DAT-2645.
• Любая неразрешенная токсичность от любой предшествующей терапии с тяжестью выше 1-й степени по CTCAE до начала приема DAT-2645, за исключением алопеции и пигментации и периферической сенсорной нейропатии 2-й степени.
• Принимал участие в других клинических исследованиях (за исключением неудачного скрининга) в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата в этом исследовании.
• Известная активная инфекция вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV) (активная инфекция HBV определяется как положительный поверхностный антиген гепатита B [HbsAg] или ДНК HBV, превышающая нижний предел обнаружения; активная инфекция HCV определяется как положительная антигенная антигенная инфекция). -антитела к ВГС и уровень РНК ВГС, превышающий нижний предел обнаружения).
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (пациенты с адекватным количеством CD4+ Т-клеток и без истории оппортунистических инфекций, определяющих синдром приобретенного иммунодефицита [СПИД], могут быть включены после консультации со спонсором).
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Пациентам, применявшим умеренные/сильные ингибиторы или индукторы CYP3A, ингибиторы P-gp и субстраты P-gp, МАТЕ1, МАТЕ2-К с узкими терапевтическими индексами, в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения этого препарата (зависит от того, какой дольше) до первой дозы DAT-2645.
• Пациенты, принимавшие лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT, в течение 14 дней до приема первой дозы DAT-2645.
• Пациенты, принимавшие препараты, подавляющие кислотность, в течение 3 дней или 5 периодов полувыведения этого препарата (в зависимости от того, какой период дольше) до приема первой дозы DAT-2645.
• История или свидетельства любого другого клинически значимого состояния или заболевания (за исключением описанных выше), которые, по мнению исследователя, могут представлять риск для безопасности пациента или мешать оценке, процедурам или завершению исследования.