Monoterapia con DAT-2645 en pacientes con tumores sólidos avanzados/metastásicos que albergan alteraciones de pérdida de función BRCA1/2 y/u otros defectos en la vía DDR

Criterios de inclusión:

• Los pacientes han dado su consentimiento informado antes de iniciar cualquier procedimiento en este estudio.
• Tener al menos 18 años (inclusive).

• Evidencia de un estado de deficiencia de DDR en tejido tumoral determinado mediante un método de prueba validado. La deficiencia de DDR se define como uno de los siguientes resultados:

  1. Mutaciones perjudiciales o presuntamente perjudiciales en genes BRCA1/2 de línea germinal o tumorales
  2. DRH positivo
• La detección realizada en el laboratorio local es aceptable. La muestra para detectar la mutación BRCA incluye sangre, saliva y epitelio de la mucosa oral. La muestra de detección de HRD es preferentemente tejido tumoral. El resultado previo es aceptable. Se pueden inscribir pacientes que alberguen mutaciones BRCA, HRD o BRCA/HRD concurrentes.
• Parte 1: Pacientes con tumor sólido avanzado o metastásico a quienes no les ha funcionado la terapia de atención estándar, o no pueden tolerar la terapia de atención estándar, o no pueden obtener o no desean recibir la terapia estándar. Los tipos de tumores incluirán los definidos en la Parte 2 y otros tipos.
• Parte 2: Pacientes con tumor sólido avanzado o metastásico (como se especifica a continuación), independientemente de que se hayan utilizado o no inhibidores de PARP en el tratamiento previo.
• Cohorte A: pacientes que tienen alteraciones de pérdida de función HER2 (-), BRCA1/2 u otro cáncer de mama HRD, independientemente del estado de ER/PR, y han fracasado al menos en la primera línea de amenaza previa.
• Cohorte B: pacientes con cáncer de próstata o cáncer de páncreas HRD y que no han respondido a la terapia de atención estándar, o no pueden tolerar la terapia de atención estándar, o no pueden obtener o no desean recibir la terapia estándar.
• Cohorte C: pacientes con cáncer colorrectal HRD, cáncer gástrico, cáncer de endometrio u otros tumores sólidos, y han fracasado en la terapia de atención estándar, o no pueden tolerar la terapia de atención estándar, o no pueden obtener o no desean recibir la terapia estándar.
• Al menos una lesión medible según los criterios RECIST v1.1.
• Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
• Esperanza de vida de al menos 3 meses evaluada por el investigador.
• Adecuada función hematológica y no hematológica durante el screening.
• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero en el momento de la selección.
• Las mujeres en edad fértil o los pacientes varones cuyo cónyuge tiene capacidad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo confiable y eficaz durante el estudio y durante 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que recibieron quimioterapia sistémica, medicamentos dirigidos a moléculas pequeñas dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Pacientes que recibieron medicamentos biológicos antitumorales (incluida inmunoterapia, terapia dirigida, conjugado anticuerpo-fármaco [ADC]) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Pacientes que hayan recibido radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (la radioterapia paliativa para lesiones no objetivo podría ser aceptable si se realizó antes de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio).
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PARG.
• Pacientes con metástasis activas en el SNC (pacientes con metástasis asintomáticas en el SNC cuyas imágenes son estables y no requieren tratamiento con esteroides dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, y metástasis cerebrales de cáncer de mama previamente tratadas, solo pueden inscribirse en el estudio de la Parte 2) .
• Pacientes que tengan segundos tumores malignos primarios en los últimos 3 años antes de la selección, excepto aquellos que se hayan curado de carcinoma de células basales, carcinoma de cuello uterino in situ o carcinoma de mama in situ.

• Pacientes con enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares clínicamente significativas, que incluyen:

  1. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 110 mmHg) a pesar del tratamiento;
  2. Antecedentes de infarto de miocardio o angina de pecho inestable dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
  3. Antecedentes de hemorragia cerebral, infarto cerebral o ataque isquémico transitorio (AIT) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
  4. Insuficiencia cardíaca congestiva (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI] < 50%);
  5. Arritmia sintomática grave que requiere medicación, excepto fibrilación auricular asintomática que es controlable;
  6. El intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTcF)> 470 ms según el valor medio de pruebas de ECG por triplicado o antecedentes familiares de síndrome congénito de QT largo.
• Infecciones activas no controladas que requieren antibióticos intravenosos u hospitalización.
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de DAT-2645 y sin antecedentes de obstrucción intestinal dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Enfermedad intersticial pulmonar conocida o fibrosis intersticial pulmonar.
• Los pacientes tienen hipersensibilidad conocida a cualquier componente o excipiente de DAT-2645.
• Cualquier toxicidad no resuelta de cualquier terapia previa con una gravedad superior al grado 1 de CTCAE antes del inicio de DAT-2645, excepto alopecia y pigmentación y grado 2 de neuropatía sensorial periférica.
• Participó en otros ensayos clínicos (excepto por fallas en la detección) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio en este estudio.
• Infección activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (la infección activa por el VHB se define como un antígeno de superficie de la hepatitis B [HbsAg] positivo o un ADN del VHB que excede el límite inferior de detección; la infección activa por el VHC se define como un antigeno positivo). -Anticuerpos contra el VHC y ARN del VHC que superan el límite inferior de detección).
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (los pacientes con recuentos adecuados de células T CD4+ y sin antecedentes de infecciones oportunistas que definen el síndrome de inmunodeficiencia adquirida [SIDA] podrían inscribirse después de consultar con el patrocinador).
• Mujeres que están embarazadas o amamantando.
• Pacientes que hayan utilizado inhibidores o inductores moderados/fuertes de CYP3A, inhibidores de gp-P y sustratos de gp-P, MATE1, MATE2-K con índices terapéuticos estrechos, dentro de los 14 días o 5 vidas medias de este medicamento (depende de cuál es más largo) antes de la primera dosis de DAT-2645.
• Pacientes que hayan usado medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de DAT-2645.
• Pacientes que hayan usado medicamentos supresores de ácido dentro de los 3 días o 5 vidas medias de este medicamento (depende de cuál sea más larga) antes de la primera dosis de DAT-2645.
• Historia o evidencia de cualquier otra condición o enfermedad clínicamente significativa (con excepción de las descritas anteriormente) que, en opinión del investigador, sería un riesgo para la seguridad del paciente o interferiría con la evaluación, los procedimientos o la finalización del estudio.