DAT-2645-monotherapie bij patiënten met gevorderde/metastatische solide tumoren die BRCA1/2-verlies van functieveranderingen en/of andere defecten in het DDR-traject herbergen

Inclusiecriteria:

• Patiënten hebben voorafgaand aan de start van de procedures in dit onderzoek geïnformeerde toestemming gegeven.
• Minimaal 18 jaar (inclusief).

• Bewijs van een DDR-deficiëntiestatus in tumorweefsel bepaald door gevalideerde testmethode. DDR-tekort wordt gedefinieerd als een van de volgende resultaten:

  1. Schadelijke of vermoedelijk schadelijke mutaties in kiembaan- of tumor-BRCA1/2-genen
  2. HRD positief
• De detectie uitgevoerd in een lokaal laboratorium is acceptabel. Het monster om BRCA-mutatie te detecteren omvat bloed, speeksel en mondslijmvliesepitheel. Het monster voor HRD-detectie bestaat bij voorkeur uit tumorweefsel. Eerder resultaat is acceptabel. Patiënten met BRCA-, HRD- of gelijktijdig voorkomende BRCA/HRD-mutaties kunnen worden ingeschreven.
• Deel 1: Patiënten met een gevorderde of gemetastaseerde solide tumor bij wie de standaardbehandeling niet is gelukt, of die de standaardbehandeling niet kunnen verdragen, of die de standaardtherapie niet kunnen verkrijgen/niet willen ontvangen. Tot de tumortypen behoren de tumortypen die zijn gedefinieerd in Deel 2 en andere typen.
• Deel 2: Patiënten met een gevorderde of gemetastaseerde solide tumor (zoals hieronder gespecificeerd), ongeacht of PARP-remmers bij eerdere behandeling wel of niet zijn gebruikt.
• Cohort A: patiënten met HER2 (-), BRCA1/2-functieverlies of andere HRD-borstkanker, ongeacht de ER/PR-status, en bij wie ten minste de eerste lijn van eerdere behandeling heeft gefaald.
• Cohort B: patiënten die HRD-prostaatkanker of pancreaskanker hebben en bij wie de standaardbehandeling niet is geslaagd, of die de standaardbehandeling niet kunnen verdragen, of die de standaardtherapie niet kunnen verkrijgen/niet willen ontvangen.
• Cohort C: patiënten die HRD-colorectale kanker, maagkanker, endometriumkanker of andere solide tumoren hebben en bij wie de standaardzorgtherapie niet is geslaagd, of die de standaardzorgtherapie niet kunnen verdragen, of die de standaardtherapie niet kunnen verkrijgen/niet willen ontvangen.
• Ten minste één meetbare laesie volgens de RECIST v1.1-criteria.
• Prestatiestatusscore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 ~ 2.
• Levensverwachting van minimaal 3 maanden, beoordeeld door de onderzoeker.
• Adequate hematologische en niet-hematologische functie tijdens de screening.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatief resultaat van de serumzwangerschapstest hebben.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden of mannelijke patiënten van wie de partner zwanger kan worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van een betrouwbare en effectieve anticonceptiemethode tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die systemische chemotherapie of op kleine moleculen gerichte geneesmiddelen kregen binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee langer is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel biologische antitumormedicijnen kregen (waaronder immunotherapie, doeltherapie, antilichaam-geneesmiddelconjugaat [ADC]).
• Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie hebben ondergaan.
• Patiënten die binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel radiotherapie hebben gekregen (palliatieve radiotherapie voor niet-doelwitlaesies kan aanvaardbaar zijn als deze wordt uitgevoerd vóór 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel).
• Elke eerdere behandeling met een PARG-remmer.
• Patiënten met actieve CZS-metastasen (patiënten met asymptomatische CZS-metastasen die beeldstabiel zijn en geen behandeling met steroïden nodig hebben binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, en eerder behandelde borstkanker-hersenmetastasen, kunnen alleen worden opgenomen in het Deel 2-onderzoek) .
• Patiënten die in de afgelopen drie jaar voorafgaand aan de screening een tweede primaire kwaadaardige tumor hebben gehad, behalve degenen die genezen zijn van basaalcelcarcinoom, baarmoederhalscarcinoom in situ of borstcarcinoom in situ.

• Patiënten met klinisch significante cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoeningen, waaronder:

  1. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 110 mmHg) ondanks behandeling;
  2. Voorgeschiedenis van een hartinfarct of instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
  3. Voorgeschiedenis van hersenbloeding, herseninfarct of transiënte ischemische aanval (TIA) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
  4. Congestief hartfalen (linkerventrikel-ejectiefractie [LVEF] < 50%);
  5. Ernstige symptomatische aritmie waarvoor medicatie nodig is, met uitzondering van asymptomatische atriale fibrillatie die beheersbaar is;
  6. Het QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTcF) > 470 msec op basis van de gemiddelde waarde van drievoudige ECG-tests of familiegeschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom.
• Actieve ongecontroleerde infecties die intraveneuze antibiotica of ziekenhuisopname vereisen.
• Verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van DAT-2645 aanzienlijk kan veranderen en geen voorgeschiedenis van darmobstructie binnen 6 maanden vóór inschrijving.
• Bekende interstitiële longziekte of pulmonale interstitiële fibrose.
• Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor één van de bestanddelen of hulpstoffen van DAT-2645.
• Eventuele onopgeloste toxiciteiten van een eerdere behandeling met een ernst groter dan CTCAE-graad 1 voorafgaand aan de start van DAT-2645, met uitzondering van alopecia en pigmentatie en graad 2 van perifere sensorische neuropathie.
• Heeft deelgenomen aan andere klinische onderzoeken (behalve bij falen van de screening) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel in dit onderzoek.
• Bekende actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) (actieve HBV-infectie wordt gedefinieerd als positief hepatitis B-oppervlakteantigeen [HbsAg], of HBV-DNA dat de onderste detectielimiet overschrijdt; actieve HCV-infectie wordt gedefinieerd als positief antigeen). -HCV-antilichaam en HCV-RNA dat de onderste detectielimiet overschrijdt).
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (patiënten met voldoende CD4+ T-celaantallen en zonder voorgeschiedenis van opportunistische infecties die het verworven immuundeficiëntiesyndroom [AIDS] definiëren, kunnen worden ingeschreven na overleg met de sponsor).
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Patiënten die matige/sterke remmers of inductoren van CYP3A, P-gp-remmers en substraten van P-gp, MATE1, MATE2-K met een smalle therapeutische index hebben gebruikt, binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden van dit geneesmiddel (afhankelijk van welke langer duurt) voorafgaand aan de eerste dosis DAT-2645.
• Patiënten die binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis DAT-2645 medicijnen hebben gebruikt waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen.
• Patiënten die zuuronderdrukkende geneesmiddelen hebben gebruikt binnen 3 dagen of 5 halfwaardetijden van dit geneesmiddel (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de eerste dosis DAT-2645.
• Geschiedenis of bewijs van enige andere klinisch significante aandoening of ziekte (met uitzondering van de hierboven beschreven) die, naar de mening van de onderzoeker, een risico zou vormen voor de veiligheid van de patiënt of de evaluatie, procedures of voltooiing van het onderzoek zou verstoren.